H5N1：比您想知道的多得多

不要给你的真爱一只鹧鸪、斑鸠或（尤其是）法国母鸡

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什么是H5N1禽流感？会引发下一次大流行吗？如果是这样，这场流行病会有多严重？

等等，流感是什么？

流感是由相关流感病毒家族引起的疾病。大流行性流感总是由甲型流感病毒引起。甲型流感有两种表面抗原蛋白，血凝素（18 种口味）和神经氨酸酶（11 种口味）。一种特定的流感病毒株以其具有这两种蛋白质的味道来命名 – 例如，H3N2 或 H5N1。

甲型流感在鸟类中进化，并在那里存在了至少数千年。它在历史时期的某个时候传播给了人类——不同的消息来源表明早在公元前 500 年，晚在公元 1500 年。应该是穿越了很多次吧。也许它在一些交叉后在人类中消失了，在鸟类中徘徊，然后又从鸟类交叉到人类身上。

在历史时期，流感的规律是每隔几十年就会发生一次大流行，每年冬天都会发生一次小规模季节性流行。当一种新的流感病毒从动物传染给人类时，就会发生大流行。然后新毒株会留下来，经历正常的渐进突变，每年一次，足够的突变积累起来，导致另一场小型季节性流行病（为什么这与日历年同步？ 请参阅此处了解更多）。

任何特定流感流行的严重程度既取决于病毒的固有严重性，也取决于人群中循环的流感抗体与流行毒株的匹配程度。人类通常对季节性流感有良好的抗体，因为它与去年的季节性流感仅略有不同。对于大型新动物交叉来说，现有抗体提供的保护水平是随机的。老年人可能有上次特定流感从动物传染给人类时留下的抗体；年轻人可能不会。在某些情况下，人们的免疫系统将永久与他们遇到的第一次流感同步，而对后续版本的保护作用较小。

例如，1918 年的西班牙流感是一种 H1N1 病毒株，导致世界上约 2% 的人口死亡。但确切的死亡率模式却令人惊讶。 18 岁至 28 岁之间的人死亡的可能性特别大，88 岁以上的人生存的可能性特别大。为什么？因为 1830 年 H1N1 流感大流行；当时第一次接触流感的人的免疫系统都与 H1N1 病毒同步。但 H3N8 流感在 1890 年至 1900 年间大流行；任何第一次感染流感的人的免疫系统都会与该病毒株同步，并且对 H1N1 流感毫无准备。详情请参阅此处。

摘自“1918 年大流行 H1N1 甲型流感病毒的起源和发病机制”，上文链接。您可能认识主要作者 – 迈克尔·沃罗贝 (Michael Worobey) 也是新冠病毒起源争论中人畜共患病方面的主要声音。

据我所知，流感的近期历史是：

1918 年： H1N1 流感（“西班牙流感”）在美国从鸟类传染给人类，导致全球 5000 万人死亡。它取代了所有较旧的毒株，因此这个时代的大多数季节性流感都是 H1N1。

1957 年： H2N2 流感（“亚洲流感”）在中国从鸟类传染给人类，导致全球约 200 万人死亡。它取代了 H1N1 毒株，因此这个时代的大多数季节性流感都是 H2N2。

1968 年： H3N2 流感（“香港流感”）在香港从猪（？）传染给人类，在全球范围内又造成 200 万人死亡。它取代了 H2N2 毒株，因此这个时代的大多数季节性流感都是 H3N2。

1977 年： H1N1 流感（“俄罗斯流感”）从俄罗斯的一个生物实验室（？）泄漏（它可能是 20 世纪 40 年代的毒株，俄罗斯人正试图为其制造疫苗）。它没有杀死那么多人，但它一直存在，从那时起，季节性流感可能是 H3N2或H1N1。

2009 年： H1N1 流感（在菲律宾警察介入之前被称为“墨西哥流感”；后来被称为“猪流感”）在鸟类和猪之间采取了可怕的迂回路线，在墨西哥传播到人类身上，并导致 20 万人死亡。它击败了较旧的 H1N1 毒株，但无法排挤 H3N2，因此季节性流感仍然是 H3N2 或 H1N1。

……这将我们带到了现在，希望能够阐明为什么“新的流感病毒从动物传播到人类”是一个如此“呃哦”的时刻。

禽流感

从技术上讲，所有大流行流感都是从禽流感开始的。

甲型流感是在鸟类中进化而来的。有时它会传播到其他动物，包括猪、牛和人类。

禽流感传播给人类的最常见方式是与人类流感病毒（即已经传染给人类的病毒）进行“重配”（不完全是病毒性别，但足够接近，真实版本不太令人难忘） ）。由此产生的病毒具有人类流感病毒的所有人类适应性，但从鸟类病毒中借用了足够的新抗原来逃避免疫系统。

猪可以感染人类和鸟类病毒，因此它们是这种重组发生的常见场所。如果重组有点像病毒性行为，那么猪就有点像 Tinder。当禽流感和人类流感在猪身上重新混合时，产生的疾病称为猪流感。至少 2009 年的流感大流行是猪流感，少数人认为 1918 年的流感大流行也是猪流感。直接传染的禽流感和猪流感之间没有重大的流行病学差异。

H5N1 病毒首次在鸟类中被发现，特别是 1959 年苏格兰的一群鸡，此后它消失了四十年。 1996年，它在中国鹅身上出现，随后在全球鸟类中的市场份额逐渐增加。 2022年，在水貂身上发现了它；显然它已经学会了感染哺乳动物。到 2024 年初，人们在牛身上发现了这种现象。现在16个州的牛群都出现了这种情况，其中一个州（加利福尼亚州）已宣布进入紧急状态。 10月，首次在猪身上发现H5N1病毒。

人类感染动物疾病并不罕见。这并不意味着这种疾病已经“传染”给了人类。如果病毒不适合人际传播，它就会死亡（在杀死人类宿主之前或之后）。因此，自 1997 年以来，养鸡户一直报告零星 H5N1 病例；现在病毒已经传播到牛身上，养牛户也开始报告同样的情况。

Metaculus 对这个主题的评论向我介绍了“生物计算表面”这个短语。人类体内发生的每一次病毒复制都会使病毒有更多机会产生一系列突变，从而使其能够在人类中传播并引发下一次大流行。

或者，更有可能的是，在同时感染 H5N1 禽流感和正常人类流感的人身上（或在同时感染两种病毒的猪身上）发生的每一次病毒复制都会给病毒一次额外的机会，以产生一种新的重组方式。鸟类抗原强化的人类适应流感病毒。

这并不意味着 H5N1 肯定很快就会在人类中传播。许多病毒在传播性的边缘徘徊了数十年。有些人，出于不明原因，根本就没有跨越。但所有这些都与病毒很快就会传播相一致。所以：

发生大流行的可能性有多大？

关于这个主题的预测市场提出了一个关于“美国一万例”的问题。这是否一定意味着“大流行”？是否有可能仅从分散的养鸡养牛户那里就发现一万个病例，而没有人与人之间的传播？尽管今年出现了许多鸡和牛感染病例，但仅记录了 60 至 70 例人感染病例。除非筛查方法发生阶段性变化，否则这一数字似乎很难增加到 10,000 名农民。我认为将这个问题视为“大流行的可能性有多大”的可操作性是公平的？

根据这个定义，Manifold 估计 2025 年 H5N1 大流行的可能性为 40%。Metaculus 估计为 5%。您可以在下面看到自我写这篇文章以来情况是否发生了变化：

5%和40%差别很大！我们信任谁？

我相信梅塔库勒斯。据我所知（ 耶利米·约翰逊和我的） ，梅塔库勒斯在两次面对面的比较中都击败了曼尼福德。 Manifold 的数量每周波动两倍；梅塔库勒斯一直很稳定。

而且，Metaculus 还主办了疾病预防控制中心 (CDC) 赞助的呼吸道疾病预测锦标赛，这丰富了他们的流行病学专业知识。如果你看看这两个网站上的评论质量，你就会很明显地发现，那些更有智慧的人都在闲逛。 Manifold 的评论大多是单个句子，或者偶尔只是指向有关新案例的文章的链接。 Metaculus 的评论看起来更像是dimaklenchin的评论：

尽管进行了恐慌性宣传，H5N1 不太可能“只是一个单一的突变就能改变宿主偏好”：

1）通常情况下，更换宿主需要的不仅仅是一次突变。例如，至少有五个不同的原因可以解释为什么 SIV（相当于艾滋病毒的猴子）不会传染给人类。哎呀，携带艾滋病毒受体识别表面蛋白（SHIV）的 SIV 变种仍然不会感染人类。 HIV 肯定是从 SIV 进化而来的，但几乎同样可以肯定的是，它花了很长时间才到达那里。并不是说所有病毒都是一样的，流感的情况也不会有所不同，但我不同意仅仅改变受体特异性（可能发生 1-2 个突变的东西）就足够的想法。

2）我们有数据。过去许多人类感染其他种类的禽流感——所有这些病毒最终都无处可逃。为什么 H5N1 会完全不同？例如，这位“加拿大青少年”，尽管听起来像是长时间暴露，但并没有感染他周围的任何人。

由于我对 2025 年 h-2-h H5N1 检测的预测为 18%，所以我任意地认为比前所未有的 10K 人类感染的检测率低一个数量级。也许应该低得多，但暂时进行对冲，并允许再进行几个月的观察。

还有塞尔吉奥：

对于2026 年之前全球高致病性禽流感 H5N1 人传人的问题，我目前的支持率为 20% 。然而，这个问题仅涉及美国，并且对于 H5 的所有亚型更为普遍。但 H5N1 似乎是这一时期需要考虑的最重要的亚型。而且，考虑到美国目前因接触家禽或牛而引起的 H5N1 人类病例（其中牛（哺乳动物）更令人担忧），2026 年之前北美比其他地方更可能出现人间传播。

以美国的h2h传播为条件（并且还试图以较低的可能性考虑从加拿大开始），我想估计它持续并失控的可能性（在这种情况下，如果它从加拿大开始，我很大程度上预计它会蔓延到美国）。过去发生的(6)起禽类 H5(N1) 可能的小时对小时传播事件，其中没有一个是持续的，可以作为基准率，尽管我对过分重视这一先例有点谨慎，因为最后一次事件是很久以前（2007 年），而且还因为自那时以来报告和测试标准可能已大大提高（因此，如果它们最近发生，也许它们可能不会被归类为 h2h 传输事件）。美国目前的情况以及加拿大青少年感染 H5N1 等事件确实表明背景风险水平高于正常水平（如果牛疫苗很快获得许可，风险水平将会降低），但我对此持谨慎态度过度更新。

以持续的小时对小时传播为条件，几个月内病例数似乎有可能超过一万例，尽管非常强大的监测和监视可能可以及时遏制这种情况（至少可以减缓增长率）。

试图随意地结合所有这些因素，我目前对这个问题的支持率为 3.5%。

那是在 2026 年之前。那么长期呢？

Manifold 在 2030 年之前给出了约 50% 的机会； Metaculus 使用了一种更复杂的方法，但它表示 2030 年之前的可能性约为 25%。

H5N1 可能会传染给人类，但这可能需要一段时间。

进步研究所的超级预测员胡安·坎贝罗 (Juan Cambeiro)估计，“明年”出现“比新冠病毒更严重”的 H5N1 流感大流行的可能性为 4%，但他们的估计是在 2023 年做出的。对我来说，这个数字似乎很高 – Metaculus 表示，H5N1 的可能性为 5%流感大流行，而且大多数大流行性流感并不比新冠病毒更严重。 IFP 似乎预计病死率会超过 10%，但出于上述原因，我认为这不太可能。我对他们的估计的信任程度低于麦塔库勒斯的估计。

我的结论是，明年 H5N1 大流行的可能性最合理的估计是5% 。

有趣的是，5% 大约是每年大流行性流感的基本发生率：上个世纪 5 次 = 每 20 年 1 次 = 每年 5% 的机会。当我们看到一种看起来危险的流感病毒通过过去引起大流行流感的动物类型传播时，我们仍然处于基本水平，这难道不令人惊讶吗？

部分答案是我们没有——除了 H5N1 5% 的可能性之外，我们还必须增加一些其他大流行性流感的可能性。这可能不是 5%；它本身就是 5%。科学家们密切监测流感病毒株，他们还没有发现任何其他病毒株会发出像 H5N1 一样多的危险信号。尽管如此，总有一些事情可能会出乎意料。也许我们应该增加一些其他毒株的 2.5% 的可能性，这样明年流感大流行的可能性总共为 7.5%（即超出正常的季节性流感）。

但是，我们如此接近基准利率难道不令人惊讶吗？思考这个问题的一种方式是：基本比率代表了如果根本没有流行病学监测我们应该有多担心。在这种情况下，我们将估计不同流行病学景观的概率分布，其中大多数包含一些令人担忧的流感毒株。由于我们正在进行流行病学监测，因此我们可以将该分布分解为一张图片：一种流感病毒株 H5N1 实际上非常令人担忧，而其他病毒株大多不那么令人担忧。这足以将我们的先验值从 5% 提高到 7.5%，但仅此而已。

与我交谈的预报员提出了另一个不确定点：流感的作用更像是掷骰子，还是像公共汽车？掷骰子与之前的骰子无关；即使距离您上次掷出 6 已经过去了一百次，这次您的机会仍然是 1/6。但公共汽车每隔固定的时间间隔发车；如果巴士每小时一班，并且您在过去 59 分钟内没有看到巴士，那么您下一分钟看到巴士的机会就非常高。距离上次流感大流行已经过去 16 年了；这些流行病（平均）每 20 年发生一次。我认为没有人清楚如何思考这个问题。但西班牙流感和香港流感之间相隔了 40 年，因此 20 年的数字充其量只是一个经验法则。

5% 的数字对我来说感觉非常低（显然，对于普通的 Manifold 预测者来说）。 H5N1 不是会传播给牛、猪和各种其他哺乳动物吗？新闻不是一直在报道吗？我非常信任 Metaculus，但我同意这是一个令人惊讶的更新，我是凭信心接受它，而不是从骨子里感觉到它。

H5N1 大流行的死亡率是多少？

关于 H5N1 可能的死亡率，您可以讲述四个基本故事。

首先，死亡率可能是 50%。这里的论点是，官方统计数据报告了迄今为止感染 H5N1 的养鸡户的死亡率。几条消息 消息来源甚至一些科学家都提出了 H5N1 流感大流行的担忧，其死亡率与此相同，可能导致世界四分之一到三分之一的人口死亡。这是极其错误的。官方统计数据仅报告了我们所知道的感染的死亡率。禽流感很罕见，没有大规模检测，我们只有在医院里才知道有人感染了禽流感，而且医生非常担心，需要对罕见疾病进行检测。去年感染禽流感的美国人中，61 人中有 0 人死亡。这可能主要是因为美国加大了侦查力度，现在发现的病例较轻。我们也不能排除病毒变异后毒性减弱的可能性。 Metaculus 估计目前的真实死亡率为 1.25%。

…但留下了 90% 的宽置信区间，从 0.5% 到 7%。

其次，死亡率可能会在 1.25% 左右。这里的论点是，Metaculus 使用它作为对美国死亡率的核心估计。但Sentinel 讨论了对美国数据的广泛推论持怀疑态度的一些理由：

科学家们对美国 H5N1 人类病死率明显较低感到困惑。他们提出了许多假设：

• “病毒的传播方式以及病毒暴露量正在限制疾病的严重程度。”

• “在美国流行的 H5N1 版本，即 2.3.4.4b 分支，本质上对人类的危险性较小。”

• “人们比以前更不容易受到 H5N1 的严重感染。”

• “公共卫生官员此前并未意识到人类中存在大量 H5N1 轻度病例，导致人们对 H5 令人担忧的病死率大幅高估。直到现在我们才真正了解感染谱。”

在进一步讨论为什么预测者上周对 H5N1 感染死亡率 (IFR) 的估计如此之高（0.07% 至 9%，条件是 H5N1 毒株的后代成为大流行）时，预测者提出了几个因素。首先，如果 H5N1 病毒株的后代确实成为大流行，目前尚不清楚该后代毒株可能来自哪个基因组；例如，它可能不是相对温和的北美菌株的后代。其次，当前流行的 H5N1 病毒的后代在与其他流感病毒重配后可能会成为大流行病，并且需要对人类进行额外的适应才能在人类中广泛传播。目前尚不完全清楚这种病毒最终会具有什么特征；例如，除了适应更有效地与呼吸道中的“人类受体”结合之外，病毒还需要适应在人类呼吸道中存在的温度下生长，并且由此产生的适应预计会改变确切的组合病毒可能引起的症状。第三，这种疾病在牛中的病死率确实很高，约为 5% 至 10%，而且我们发现海洋哺乳动物的病死率更高。第四，我们观察到的最初病例的农场工人群体可能比美国整体人口相对健康。此外，一般来说，还有很多事情我们还不知道，因此，我们对潜在 IFR 的置信区间应该很宽。

第三，死亡率可能在0.01%到0.2%之间。这里的论点是着眼于上个世纪的正常流感大流行（即不是 1918 年）。其中最严重的是 2009 年猪流感，病死率为 0.01%。最严重的是香港流感，感染率约为 0.2%。如果 H5N1 是一种正常的大流行流感（目前没有充分的理由认为它不是），那么它可能就在这个范围内。

资料来源： https ://en.wikipedia.org/wiki/Spanish_flu#Comparison_with_other_pandemics

第四，死亡率可能是2-10%。这是 1918 年西班牙流感的死亡率，这是人们记忆中最严重的流感大流行。这似乎是一个异常值：据我们所知，过去 500 年来没有任何其他流感比这更严重（我使用 500 年作为一个有点武断的分界点，因为 1510 年流感是经过更充分证实的历史流感之一；在此之前，它们都分解为一般瘟疫）。如果在那段时间发生了约 25 次重大流感大流行，那么我们得出的流感达到该严重程度的基本概率仅为 4%。但一些人认为，H5N1 与西班牙流感异常相似，因为这两种疾病都会引起“细胞因子风暴”——一种危险的免疫过度反应，导致 1918 年大多数人死亡。另一方面，这可能是因为 H5N1 不是流感病毒。尚未适应人类——适应能力较差的病毒通常会比适应能力较好的病毒引起更多的免疫反应。目前尚不清楚该功能是否会在 H5N1 流感大流行版本中保留。至少医疗技术的进步（以及没有世界大战把事情搞砸）可能意味着像 1918 年一样严重的病毒造成的死亡人数将少于 1918 年病毒造成的死亡人数。

这场讨论的大部分内容取决于我们是否应该预期流感在适应人类并大流行时毒力通常会降低。有一种进化论认为它们应该这样做：病原体不想在传播之前杀死宿主（或使其丧失能力）。但我采访过的生物学家说，人们往往对此过度更新，进化可以做很多奇怪的事情，1918 年的流感忘记阅读进化病毒学教科书，实际上发生了变异，变得更糟。类似这样的事情可能有轻微的发生倾向，但我们不应该指望它们。

在阅读了各个阵营的论点并与超级预测者讨论后，我认为，关于未来 H5N1 大流行的感染死亡率：

• 30% 的可能性与普通季节性流感一样严重

• 63% 的可能性是严重程度的 2 – 10 倍（例如 1968 年的香港流感）

• 6% 的可能性是严重程度的 10 到 100 倍（例如 1918 年的西班牙流感）

• <1% 的可能性是糟糕程度超过 100 倍（史无前例）

如果将每年 H5N1 大流行的 5% 概率乘以严重程度≥西班牙流感的 7% 概率，今年西班牙流感级别大流行的概率为 0.35%，即三百分之一。这略高于基准率 – 上一次与西班牙流感一样严重的大流行是大约 1500 年袭击印第安人的天花。如果我们不计算这一点（我们的征服者的同类来自哪里？），那么上一次同样严重的大流行是1300年代的黑死病。因此，我们似乎每 500 – 1000 年就会遭遇一次这种程度的大流行； 1/300 的机会表明风险增加 2-3 倍。

西班牙流感导致约 5000 万人死亡。第二次西班牙流感可能会杀死更多的人（因为人口更多），或者更少的人（因为医疗保健更好）。如果我们假设这两者相互抵消，并且第二次西班牙流感的死亡人数也将达到 5000 万人，那么 5000 万人死亡的 1/300 概率 = 166,666 人死亡。以某种奇怪的概率预期效用方式，明年死于 H5N1 的人数可能与去年乌克兰战争期间的人数一样多。你必须决定这是否是为不同灾难分配心理空间的合理方法。

其他考虑因素

即使 H5N1 暂时不会在人类中流行，它也已经在包括鸡在内的许多鸟类中流行，并在牛中传播，并可能在猪中传播。这将对农民和肉食者产生经济影响。

H5N1 病毒在奶牛中流行之际，美国疾病控制与预防中心 (CDC) 和其他多个流行病学组织对饮用生牛奶发出了警报。病毒可以通过明显的生物学途径进入原料奶并产生危险，但我还没有看到有人量化风险水平。流行病学家讨厌生牛奶，认为没有任何理由喝它，并且如果风险大于零，他们就会宣布风险>收益。我不知道风险水平是否达到了喜欢原奶的人应该避免的程度。每个人都说巴氏灭菌牛奶（所有普通牛奶；你的牛奶都经过巴氏灭菌，除非你从专门的嬉皮士商店购买）是安全的。

已经有针对鸡和人的H5N1 疫苗；制药公司正在奶牛身上努力工作。第一世界各国政府一直在储备人类疫苗以防万一，但迄今为止所积累的疫苗只够少数人口使用。如果 H5N1 病毒大流行，很可能是因为它发生了突变或重组，而当前的疫苗可能无法对抗新的大流行毒株。

有些人提出了如何为可能的大流行做好准备的建议，但这些建议都不足为奇：储备药物、储备疫苗、储备防护设备。唯一让我“嗯”了一声的是进步研究所关于收购水貂养殖场的建议。水貂比猪更容易感染许多不同的动物和人类病毒。它们极有可能成为新的人畜共患流行病的来源。养殖水貂是为了获得它们的毛皮，但纽约市穿着水貂大衣的女继承人已经不像以前那么多了，而且整个美国水貂业每年只赚 8000 万美元。与水貂相关的流行病预计每年会给我们带来超过 8000 万美元的损失，所以也许我们应该关闭它们，就像我们告诉中国人关闭蝙蝠出没地区的生鲜市场一样。

ACX 受资助者 One Day Sooner 正试图帮助 FDA 获得更多资源，用于“曲速行动”式的推动，这可能会加快大流行相关疫苗的批准。 ACX 受资助者邓肯·珀维斯 (Duncan Purvis) 正在尝试改进现有的流感疫苗，使其更加有效。 ACX 受资助者 Blueprint Biosecurity 正在研究泛病毒抑制技术。

结论/预测

本文前面已经讨论过所有内容，但将它们放在这里以便于参考 – 请参阅上面的理由和资格。

1. H5N1 病毒已经在鸟类和奶牛中流行，并且可能会继续提高肉类和牛奶的价格。

2. H5N1 明年在人类中引发持续大流行的可能性为5% 。

3. 假设在此期间世界没有发生重大变化（例如人类灭绝），H5N1 在未来 20 年内在人类中引发持续大流行的可能性为50% 。

4. 如果 H5N1 确实在未来几年内开始持续大流行，则有30% 的可能性它与普通季节性流感一样严重， 63% 的可能性它的严重程度在 2 – 10 倍之间（例如亚洲流感）， 6% 的可能性它在 10 – 100 倍之间一样糟糕（例如西班牙流感），并且有1% 的机会它的严重程度> 100 倍（前所未有）。 1%的可能性是基于其他人的说法的外部观点，我不太明白这是怎么发生的。

感谢 Nuño Sempere 和 Sentinel 的帮助和澄清。 Sentinel是一个预测并应对全球灾难的组织；您可以在此处找到他们的更新，包括 H5N1 的更新。与往常一样，任何错误均由我个人承担。

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