科学家们正在努力解决 CRISPR 婴儿世界的影响。
提起种系编辑，大多数科学家都会感到畏缩。臭名昭著的 CRISPR 婴儿丑闻背后的想法是，编辑生殖细胞或胚胎对 DNA 的修补远远超出了患者的范围——任何改变，无论是有益的还是有害的，都会代代相传。
大多数国家都禁止种系编辑。中国一家法院判处贺建奎三年有期徒刑，贺建奎是第一位进行人类胚胎编辑实验的名誉扫地的科学家。现在已重获自由，他去年在接受 NPR 采访时表示，经过 CRISPR 改造的双胞胎露露 (Lulu) 和娜娜 (Nana) 都很健康，在学步时生长正常，不过他拒绝回答有关她们健康状况的更详细问题。
他的不当实验引发了普遍谴责，但也引发了科学家们对种系编辑未来的激烈争论。理论上，如果基于坚实的科学和临床基础，这样的编辑可以减少整个家族遗传疾病的机会。但这是一个滑坡。降低遗传性乳腺癌、糖尿病或阿尔茨海默病的风险何时会进入“设计婴儿”领域？
当科学家们努力解决 CRISPR 婴儿世界的影响时，一项新的分析采用了一种不同寻常的方法来分析种系编辑的风险和益处。首先，它完全在机器内部——没有潜在的婴儿受到伤害。另一方面，该研究的作者特别关注具有多种潜在遗传因素的疾病——心脏病、中风、癌症、抑郁症和糖尿病——所有这些都困扰着许多家庭。
平均而言，仅添加 10 个保护性基因变异即可将疾病风险降低多达 60 倍。该数学模型还预测了健康益处，例如降低易患心脏病的人的“坏”胆固醇水平——Verve Therapeutics领导的基因编辑临床试验目前正在研究这一想法。
并非所有人都同意。
随附的一篇文章明确指出：“针对疾病的胚胎编辑是不安全且未经证实的。”这篇文章由耶路撒冷希伯来大学的 Shai Carmi、斯坦福大学法学院的 Henry Greely 和都柏林三一学院的 Kevin Mitchell 撰写，提出了许多关于通过可遗传基因编辑调整 DNA 的伦理和社会影响的问题——即使假设技术上一切顺利。
他们写道：“鉴于人们对这个话题的广泛兴趣，这项工作可能会被广泛讨论，并可能最终影响政策。”
调整我们的基因蓝图
自从在世纪之交绘制出人类基因组图谱以来，科学家们就梦想着纠正突变基因以预防疾病。二十年后，由于基因测序和合成技术的巨大进步以及基因编辑多功能工具 CRISPR的兴起，基因治疗不再是科幻小说。
2023 年末， 英国批准了世界上第一个基于 CRISPR 的基因疗法，用于治疗两种以前无法治疗的遗传性血液疾病——镰状细胞病和 β 地中海贫血。美国很快也紧随其后。与此同时， 一项有希望的临床试验使易患高胆固醇的人的基因失效，表明这种方法可以减少动脉阻塞团块的危险积聚。
关键在于：这些基因疗法只会改变体细胞，即构成身体的细胞。这些变化仅影响接受治疗的人。另一方面，种系编辑打开了一个全新的潘多拉魔盒。编辑生殖细胞或胚胎不仅会改变婴儿的基因，这些编辑还可能遗传给他们的后代。
迄今为止，大多数基因编辑试验（包括贺建奎的试验）都集中于改变一个基因。但当今困扰我们的最常见疾病——心脏病、中风、癌症、糖尿病——都是多基因的，因为它们受到成百上千种基因变异的影响。这些是相同的基因，只是基因构成略有不同。
就其本身而言，每种变体对健康的影响很小。但如果基因组中出现阴性变异，它们就会增加一个人患这些复杂疾病的风险。医生已经使用筛查人们基因的技术来监测乳腺癌，其中多种基因突变会增加风险。
生殖科学家也注意到了这一点。目前正在进行筛选通过体外受精（IVF）受孕胚胎的研究。然后选择那些具有低多基因风险的进行进一步开发。 Carmi、Greely 和 Mitchell 解释说，这种方法自 2019 年以来就已推出，“但预计疾病风险的降低充其量也是有限的。”
一个更激进的想法是直接改变胚胎内部的基因，通常是通过给予它们一定剂量的保护性基因变体。这是他最初的想法——对基因进行CRISPR编辑，有可能预防艾滋病毒，但证据很少。但如果成功的话——这是一个非常大的假设——这种治疗可以保护几代人免受遗传性疾病的侵害。
更广泛的范围
这项新研究不仅仅关注单个基因，还重点关注模拟中具有多种基因贡献的疾病。利用之前将基因变异与疾病相关的数据，研究小组分析了多种健康问题，包括阿尔茨海默病、精神分裂症、糖尿病、心脏病和抑郁症。他们问：如果我们将“保护性”基因编辑到胚胎中会怎样？
需要明确的是，该团队仅根据数学模拟来衡量结果。然而，对不同疾病的多次模拟表明，仅添加少量保护基因（大约 10 个）就能将保护效果提高 60 倍。
他们根据一些假设建立了模型。
首先，他们假设完美的准确性，因为基因编辑器只会修改目标 DNA，而不会损害其他非目标遗传字母。现在这并不完全可能：尽管基于 CRISPR 的疗法比以前的疗法更精确，但它们有时仍然会剪切和改变意想不到的基因序列。
另一个假设是我们知道哪些基因导致什么疾病。保护性遗传变异非常罕见，科学家们大多通过大规模全基因组筛选，然后在细胞和动物中进行严格测试来发现它们。这些结果揭示了对基因编辑有用或有害的变异——例如， APOE4 作为阿尔茨海默病的危险因素。但对于复杂的疾病，有数千种基因变异在起作用。
“到目前为止，绘制因果[基因]变异图谱是一个缓慢的过程，”卡米、格里利和米切尔写道。
基因变异的保护作用可能不会叠加。如果同时添加两个“救世主”基因，但它们在细胞中触发相同的途径，那么当它们组合起来时，它们可能会达到有益效果的上限。这就像锻炼时喝了太多蛋白质奶昔一样——身体能承受的量是有限的。
此外，此类模拟注意到但回避了社会后果。种系工程中的轻微失误可能会改变多代人的 DNA 组成。 “在胚胎编辑中，风险非常高，”卡米、格里利和米切尔写道。 “任何错误都会影响未来孩子的每一个细胞和器官。”
不过，据作者称，大规模编辑胚胎还需要大约 30 年的时间。与此同时，科学家们已经在研究其他生殖遗传技术。其中包括对胚胎、胎儿和新生儿的整个基因组进行测序，以解决潜在的健康问题。
作者写道，目前，“有充分的理由开始探索编辑多个可以遗传给后代的疾病相关基因的挑战和机遇”，“早在它成为实际可能性之前”。