破解人类的神经密码

在马萨诸塞州总医院的一间无菌手术室里，神经外科医生齐夫威廉姆斯站在他的病人上方。威廉姆斯正准备通过在颅骨上钻的一个小孔植入一个深部脑刺激装置，这是一种专门用于治疗运动障碍的电极。但首先他会执行一个更不寻常的程序。患者同意参与一项名为 Neuropixels 的设备的测试，该设备是一种能够以前所未有的规模和分辨率跟踪大脑活动的硅电极阵列。研究人员会从患者的大脑中记录几分钟，然后再进行 DBS 程序。

在 DBS 过程中临时植入的 Neuropixels 阵列的预期位置。信用：保尔克等人。

自 2018 年推出以来，Neuropixels 设备可以同时跟踪数千个单个神经元的电活动，对神经科学的实践产生了巨大影响。但迄今为止，它们的使用仅限于啮齿动物和猴子的研究。 Williams、 Sydney Cash是 MGH 的神经科学家和癫痫学家，其合作者是首批在人类身上使用这些设备的人，他们的研究结果已发表在 2 月的《自然神经科学》杂志上。尽管该研究主要旨在证明在人体中使用 Neuropixels 的可行性，但早期结果暗示了它的潜力。哈佛大学神经科学家、该研究的主要作者安吉丽克·保尔克（ Angelique Paulk ）说，研究人员记录了范围广泛的尖峰波形，例如，其中一些在啮齿动物中没有见过。 “这为人类皮质生理学和认知打开了一扇令人兴奋的新窗口，”威廉姆斯说。

Neuropixels 是用于研究人类神经活动的不断发展的工具库中的最新工具，其实验建立在临床和基础研究之间的深度相互作用之上。鉴于直接访问大脑的安全风险，神经记录仅对接受神经外科手术的患者或参加脑机接口 (BCI) 临床试验的瘫痪患者进行，例如由BrainGate生产的那些。这些研究的主要目标是为神经系统疾病开发更好的治疗方法。亚特兰大埃默里大学的神经科学家Chethan Pandarinath说：“但这也是以我们通常没有的分辨率研究人类大脑的前所未有的机会。”然后，这些见解会反馈到更好的 BCI 中。 “尖端基础科学与应用之间有着紧密的联系。”

随着过去几年记录技术和分析大规模神经活动的工具的进步，研究人脑的研究人员应该很快能够解决有关神经编码和动力学的一些基本问题。例如，该领域一直在争论研究人员对啮齿动物和猴子使用的任务是否足够复杂，以捕捉大型神经群体可以产生的全部活动模式。研究复杂的人类活动（例如口语和写作）的能力提供了以动物不可能的方式探索这个问题的机会。 “要推动关于神经元群体如何计算的知识，你需要一种快速且高度灵巧的简单行为，”斯坦福大学的神经科学家、全球大脑西蒙斯合作组织的研究员Krishna Shenoy说。 Shenoy 的团队正在研究长期神经植入患者的这些类型的行为，并与 Cash、Williams、Paulk 和其他人合作进行 Neuropixels 记录。

Utah 阵列（左）和 Neuropixels 阵列（右），显示相对于人类锥体细胞（蓝色）和抑制性中间神经元（绿色）的大小。信用：保尔克等人。

通往大脑的门户

最常见的人类记录实验类型搭载神经外科手术，例如癫痫或深部脑刺激手术。但运行时间最长的研究来自于开发辅助设备，旨在通过将神经活动转化为用户所需的动作来帮助瘫痪的人。

这种类型的 BCI 的核心是一种算法，该算法学习输入之间的关系——当用户思考他们想要做什么时产生的神经活动——和输出——例如机械臂或计算机光标的运动。 BCI 可以采用不同类型的技术来监测大脑，但它们记录和解释神经活动的精度越高，它们就越能有效地将这些信号转化为行动。 BrainGate研究于 2004 年首次启动，使用Utah 阵列，这是一个包含 100 多根导线的微电极阵列。 Utah 阵列被认为是长期记录的黄金标准——它们已经使用了二十多年，并且已经被用来在一个人身上记录六年。它们以比人类常用的其他电极阵列更高的分辨率记录神经活动，后者检测局部场电位而不是单个细胞的活动。

Shenoy 和合作者、神经外科医生 Jaimie Henderson 于 2009 年加入了 BrainGate 研究，翻译了数十年来关于猴子如何伸手和抓握的神经编码的研究。 （有关更多信息，请参阅“ 发现旋转动力学添加到神经计算难题中”。）他们的工作提高了 BrainGate 用户有效移动计算机光标的能力，增强了他们的打字和交流能力。

他们的大部分工作都是在 Shenoy 实验室的猴子研究之后进行的。但三年前，Shenoy 说，他觉得这项研究已经到了一个转折点。 “现在是时候做一些只能在人类身上做的事情了，”他说，比如学习写作和演讲。 “我们意识到，我们可以负责任地和合乎道德地探索那些植入临床试验参与者的能力，以实现‘更简单’的触及或触及和掌握工作，以学习全新的科学，然后开始构建新的 BCI。”

研究人员解码来自神经活动的不同字母的笔轨迹（顶部）。代表相同字母的神经活动聚集在一起（底部）。信用：威利特等人。自然 2021

在去年发表在《自然》杂志上的一项研究中，Shenoy、Francis Willett 和合作者让 BrainGate 参与者想象在研究人员记录大约 200 个神经元的活动时，他们会写下不同的字母。他们使用循环神经网络对神经活动进行解码，使参与者每分钟能够产生 90 个字符，是之前皮质内 BCI 记录的两倍多。 “没有什么比看到参与者打字的速度比他能够交流的更快了，”Shenoy 说。

研究人员能够如此有效地解码预期字母的一个原因是，当一个人想象画一个字母时产生的神经活动比这个人想象画一条直线时产生的活动更复杂。 “当你手写时，你的大脑实际上每秒发出的信息比你画直线时要多，”Shenoy 说。这种增加的复杂性使得快速解码预期的字母变得更加容易——并为探索神经编码提供了新的机会。 Pandarinath 是 Simons-Emory 国际电机控制联盟的研究员，他的合作者现在开始研究神经群体动力学如何让我们协调快速、精细的手指运动，就像弹钢琴所需的那样，这与大而简单的动作，例如伸手。

因为 BCI 的核心目标是帮助人们控制机械臂或计算机，BrainGate 研究通常集中在参与规划手和手臂运动的运动皮层部分。但事实证明，这个大脑区域包含更广泛的信号，包括与语音相关的信号，为检查复杂的神经动力学提供了另一个机会。在 2019 年发表在eLife上的一项研究中，Shenoy、 Sergey Stavisky （现在是加州大学戴维斯分校的神经科学家和 SCGB 调查员）和合作者表明，他们可以可靠地解码那些可以从手部旋钮区域的语言相关的神经活动。他们的手不动，但仍然可以说话。 “我们可以从我们正在观察的这个狭窄的钥匙孔中观察到很多东西，”斯塔维斯基说。 “即使我们基于如何最大限度地提高 BCI 性能来植入阵列，我们也将能够在此基础上进行有趣的重要基础科学。”

Stavisky、Shenoy 和合作者现在正在进行一项由 SCGB 资助的新研究，更直接地研究语音区域。他们将在大脑的四个与语音相关的部分植入 BrainGate 设备，包括 Broca 区，这是一个对生成单词很重要的区域。研究人员将能够研究语音背后的神经动力学以及这些动力学如何从一个区域转移到另一个区域。 “这将是人类第一个具有语音能力的单细胞分辨率的多领域工作，”Shenoy 说。 “我们对此感到非常兴奋。”

神经动力学的新窗口

鉴于其复杂性，语音是研究神经动力学的理想基础。斯塔维斯基说，一只猴子可能会以 100 种不同的方式学会伸手去拿它的手臂，但一个人可以在数周的录音中说 10,000 个单词，而无需训练，这开启了一个全新的科学问题领域。研究人员可以探索大脑如何编码这个巨大的行为空间，并检查人们准备说话时神经活动的样子。 “言语是人类的标志性能力，”Shenoy 说。 “我们每分钟最多可以说 150 个单词——这是我们能做的最快的事情。”他预测，研究语音背后的神经活动的能力将使其成为“整个社区的主力引擎”，类似于当前的决策研究。

研究人类更复杂任务（如语音和写作）的能力提供了深入研究神经动力学动物研究中出现的一些深层问题的机会——最值得注意的是，动物研究中使用的行为任务是否相对简单限制了科学家探索大脑全部动态库的能力。 “可能是为了真正了解这个系统，我们需要大幅增加复杂性，”Pandrinath 说。

Shenoy、Stavisky、Pandrinath 和合作者有兴趣探索的问题之一是复杂任务中出现的动态类型。相同的神经主题会驱动简单的手臂伸展和演奏协奏曲所需的复杂手指运动吗？ “或者系统是否为不同的任务使用不同的机器，一组动态用于抓握，另一组用于精细的手指运动？”潘达林纳特问道。他说，研究人员开始在猴子身上探索这一点，但人类研究将进一步推动这一点。

分析神经动力学的一种方法是将它们视为嵌入在高维空间中的低维过程。 100 个神经元的活动在技术上可以位于 100 维空间中。但由于神经元并非全部独立，它们的活动模式仅限于该高维空间内的子空间或流形。有点令人惊讶的是，迄今为止的研究表明，即使对于大量细胞而言，神经活动似乎也仅限于相对较少的维度，大约 10 到 20 个。神经科学家一直在争论这是否反映了大脑活动的真实性质或研究人员用来探测它的受限任务。 “可能对活动的简洁和低维描述很大程度上是我们研究神经回路的产物，”Pandrinath 说。 “这些简化的描述对于理解简单运动的动力学很有用，但是如果有 1000 万个神经元来控制你的手臂，而当电路有能力做时只能一遍又一遍地看到 20 个维度的共同激活，那就太奇怪了。多得多。”

（左起）Sergei Stavisky、Krishna Shenoy、Jaimie Henderson 和合作者（未显示）解码了手旋钮区域中与语音相关的神经活动。该团队现在正在开始一项新的 BrainGate 研究，重点是语音领域。信用：HHMI 的 Peter Barreras/AP 图片

对言语和精细运动控制的研究可以为这个问题提供新的见解。尽管他们的语音研究还没有结果，但斯塔维斯基预计，语音背后的神经动力学将比与简单运动相关的神经动力学更高维。说话需要很多肌肉，而且比伸手要复杂得多。他说：“有一些与语言相关的上下文和情感效价，但与动作无关，这会增加另一层复杂性。”事实上，此类研究可能会揭示全新的动态类型。 “我猜它会的，”Shenoy 说。 “我们从未如此努力地推动一个系统。”

像这样的研究依赖于新的分析方法，这些方法可以从单个试验中解码信息，而不是像猴子研究中经常做的那样，从平均神经活动中解码信息。 “随着行为变得更加复杂，可能的动作空间是巨大的——可能有数千个单词，”斯塔维斯基说。 “如果我们想了解大脑是如何产生这种丰富的曲目的，我们需要单次试验分析，这样我们就可以采样更多的行为条件，比如不同的单词。”此外，由于即使有人一遍又一遍地说同一个词，声道的确切动态也会有所不同，我们希望能够在单次试验的基础上将神经活动与行为联系起来，他说。

新技术，例如神经像素，将记录容量从数百个增加到可能数千个神经元，将在这方面有所帮助。 Shenoy 说，从更多数量的神经元中记录下来，使研究人员能够在越来越精细的时间尺度上检查动力学。 “神经元很吵；你同时拥有的越多，你就能更好地估计内部神经状态。” Shenoy 和 Stavisky 正在与进行人类神经像素记录的小组合作，尽管目前这些努力仅限于手术过程中的短期记录——几分钟而不是 BrainGate 研究的几周或几个月。

从数百个神经元到数千个

为了在人类中使用 Neuropixels，即使是短暂的，Paulk 和合作者也必须克服许多技术挑战。他们必须开发更厚的探针以插入人类皮层，并开发纠正脉动皮层运动伪影的方法，这个问题在较小的啮齿动物大脑中问题要小得多。他们还必须应对手术室的电噪声环境，这会干扰电生理记录。 （有关 Neuropixels 的更多信息，请参阅“神经记录的新时代”。）

研究人员已经公开了他们的数据和代码，以便其他对在人类中使用 Neuropixels 感兴趣的人可以从他们开发的工具中受益，并且研究其他动物的研究人员可以开始进行比较。 “这些都是具有挑战性的案例，在独特而罕见的环境中完成；我们想分享知识，”威廉姆斯说。 “有了这个数据集，人们可以开始寻找神经元处理信息或与其他模型交流的方式的差异。” （另一项在人体中使用 Neuropixels 的研究于 12 月发布在 bioRxiv 上。）

尽管 Paulk 研究的主要目标是展示如何在人类中使用 Neuropixels，但结果暗示了未来实验的广泛潜力。神经像素记录位点间隔很近，仅相隔几微米，这使研究人员能够更好地表征神经元。 “你可以获得每个假定神经元的空间和时间指纹，这样你就可以剖析附近活跃的不同神经元，并提供更精细的神经活动快照，”威廉姆斯说。

神经像素可以记录人脑中单个神经元的各种波形。在这里，来自同一单元格的多个通道记录波形显示为折叠成一个组。信用：保尔克等人。

Paulk 说，分析尖峰形状或波形可以帮助研究人员识别细胞类型，例如细胞是兴奋性的还是抑制性的，以及它如何与其他细胞相互作用。对于 Paulk 来说，迄今为止最令人惊讶的发现是他们记录的波形的绝对多样性——在形状、大小和传播方面——包括尚未在老鼠身上描述过的波形。 Cash 的团队正在与 Shenoy 的团队合作，汇集大型 Neuropixels 数据集，并弄清楚猴子和小鼠研究如何为人类研究提供信息。

研究人员对从皮质中连接到不同区域的多个层进行记录的前景感到特别兴奋。 “因为有了这些电极，我们可以同时记录大量当地人口，我们可以开始询问[不同层的细胞]如何相互交流，它们如何传递信息以及这与复杂的认知过程有何关系，”威廉姆斯说。到目前为止，利用三个人的数据，研究人员看到了不同层神经元分布的差异，尽管他指出现在得出具体结论还为时过早。

Stavisky 和 ​​Cash 的团队正在计划使用 Neuropixels 进行语音研究。由于患者正在接受针对不同大脑区域的手术，研究人员可以更广泛地研究言语的作用。 “你可以让每个人说相同的一组词，并从大脑的更多部分进行采样，然后看看多个区域是如何参与到说话的相对时间中的，”斯塔维斯基说。 “这些是我们可以用 Neuropixels 提出的问题。”

研究人员最终希望使用 Neuropixels 进行长期记录，但必须首先克服许多障碍。 “虽然这种能力具有巨大的潜力，但仍存在重大的工程挑战，例如如何锚定或稳定设备，”威廉姆斯说。 “我们还需要开发无线神经元记录等技术，以实现信息在大脑外的自由传输。”

Neuropixels 并不是唯一即将出现的高分辨率记录技术。 Neuralink 和 Paradromics 等公司也在开发用于人类大规模、长期记录的商业设备。例如，Neuralink 开发了柔性电极技术和一种用于处理和传输神经信号的低功耗无线设备，目前正在猴子身上进行测试。 （有关替代记录技术的更多信息，请参阅“ 神经记录的新时代第 2 部分：灵活的解决方案”。）对该技术的商业投资可能对患者和科学家都产生重大影响。 Neuralink 的联合创始人 Shenoy 说，除了让需要这些技术的患者广泛使用这些技术外，“它还让大学研究人员腾出时间进行更高级的基础研究，因为他们不必做太多工作证明这些东西有朝一日可以帮助人们。”