研究人员开始更多地了解迁移细胞如何在体内导航。在这张放大的图像中，荧光标记的神经嵴细胞迁移通过斑马鱼胚胎的组织。细胞核呈红色；它们的膜是绿色的。
乔纳斯·哈特曼
即使不明显，我们组织和器官中的细胞也在不断地移动。事实上，细胞到达它们需要去的地方的能力对我们的健康和生存至关重要。皮肤细胞迁移以治愈伤口。免疫系统细胞迁移以对抗感染。
约翰霍普金斯大学医学院细胞生物学教授Peter Devreotes说：“每天，你都会观察自己的身体，它并没有太大的变化。” “但其中的细胞不断迁移。”
它从生命的最初阶段开始。当我们还是几个星期大的胚胎时，我们背部的特殊“神经嵴”细胞群突然扩散到全身，成为广泛的基本组织——面部的骨骼、软骨和神经、肌腱、色素细胞皮肤、心脏部位等等。
但是这些细胞怎么知道去哪里呢？长期以来的研究表明，他们一直在追踪化学路径。生物学家传统上认为这些化学梯度很简单，而细胞只是追随者：就像狗小跑到食物的气味中一样，细胞感知到梯度并跟随信号流回到源头。在野外航行的细菌和其他细胞中，以及在更大的生物体内，已经发现了无数这样的例子。例如，当你在皮肤上划伤时，伤口周围的组织会释放出一团分子，吸引附近的免疫细胞。免疫细胞爬向它并避免感染。
然而，科学家们也开始明白，这个系统无法维持体内展开的许多迁移。简单被动梯度的结构太脆弱，太容易被破坏。像这样的简单梯度并不总是足够远来指导细胞更长的旅程，而且它们可能消散得太快而无法维持需要更长时间的迁移。提高细胞的敏感性似乎是解决这些问题的一种方法，但细胞可能经常被信号淹没，无法感知它们来自哪里。为了让一个简单的渐变起作用，它必须是完美的，并且没有什么可以出错的。但实际上，细胞必须找到一种在各种条件下导航的方法。
在这段延时视频中，可以看到染色的神经嵴细胞通过幼蛙的头部扩散，变成各种面部结构和神经。
埃里克·塞维诺
现在研究人员发现了答案的另一个关键部分，它有助于解释细胞如何在神经嵴迁移和其他运动中被引导到它们的目的地。新工作表明，除了使用化学信号外，神经嵴细胞“感觉”穿过身体，在周围组织中产生物理张力模式，为它们指明正确的方向。实际上，细胞产生了它们用来引导自己的信号。
发现这种导航机制不仅阐明了神经嵴细胞如何进行重要的迁移。它还进一步验证了一个在过去几年里一直在积累力量的想法：“自生梯度”对于细胞迁移至关重要，而且这些梯度可以由各种因素构成，而不仅仅是化学物质。
细胞如何征服迷宫
几年前，格拉斯哥大学的罗伯特·英索尔（ Robert Insall ）在他的团队为一项实验运行对照时意识到传统解释存在问题。为了证明细胞迁移需要现有的梯度，他将溶血磷脂酸 (LPA)（一种细胞通常用作信号分子的化学引诱剂）均匀地分布在容器底部。然后他将癌细胞放在容器的一侧。如果没有一个高度集中的信号源来引导它们，他预计如果细胞移动得太多，那将是漫无目的的。
取而代之的是，即使没有梯度作为清晰的痕迹，这些细胞也会爬行到房间的另一端，这让他感到惊讶。这些细胞正在分解它们周围的LPA，然后迁移到它们感知更多的地方。
格拉斯哥大学数学和计算生物学教授 Robert Insall 的实验提高了人们对自生梯度作为控制细胞迁移机制的认识。
“你正在做这个控制，这应该表明你了解正在发生的事情，”Insall 说。 “但事实证明你根本不明白。”
英索尔后来得知，这种简单的机制早在半个世纪前就已经被发掘出来了。 1966 年，威斯康星大学的朱利叶斯·阿德勒 (Julius Adler) 在《科学》杂志上发表的一篇论文中，麦迪逊观察了大肠杆菌细胞穿过一个均匀充满营养物质和氧气的培养皿。细菌耗尽了它们附近的燃料，因此附近的燃料更少，而另一侧的燃料更多——这是迁移的一个很好的理由。他写道，“细菌会产生梯度。” Insall 说，尽管 Adler 没有使用“自生成”一词，但他完全理解梯度就是这样。 “然后整个想法，道德，在接下来的 50 年里基本上被遗忘了。”
Insall 和他的团队开始进行实验，以更好地理解自生梯度。他们设计了带有复杂通道的微小血管，并记录了爬过它们的细胞。他们在模型中模拟了自我生成的梯度，结果证明这些梯度密切反映了细胞在现实世界的运动。
2016 年，Insall 和他的同事提出，细胞可以使用自生梯度来引导自己。但这还不是全部：他们还表明，利用这些梯度，细胞可以解决复杂的迷宫，包括对威廉三世国王在英国汉普顿宫建造的著名梯形树篱迷宫的微型模仿。细胞群会在死胡同中分解 LPA，感知匮乏，并尝试另一条路径。或者，如果有太多 LPA 淹没该区域，细胞可能会分解堆积物，直到它们能够再次感知梯度的方向。细胞可以跟随进入的分子到达它们的源头，即使它在拐角处或很远。
当研究人员在英国汉普顿宫建造树篱迷宫的微型复制品时，社会粘菌变形虫（盘基网柄菌）有效地解决了这个问题，如这段延时视频所示。带路的细胞产生的化学梯度阻止了它们后面的细胞走向死胡同。
卢克·特威迪和罗伯特·英索尔
在一轮实验中，迷宫中的一个小故障打开了通往 LPA 来源的捷径。 Insall 说：“当我们将所有这些单元格加载进去时，我们真的很惊讶，他们立即看到了捷径。”他补充说，细胞偷偷溜进来，就像购物者在宜家走捷径一样，免去了他们在沙发区的旅行。
“这种引导细胞的替代机制……赋予这些细胞难以置信的能力，”苏黎世大学分子生命科学教授Darren Gilmour说。自生梯度解释了无法以其他方式解释的细胞运动。 “只要有信号，细胞就可以塑造它以保持方向移动，”他补充说。 “这就是一个如此优雅的机制。”
自我生成的梯度现在已经理解了癌细胞、鱼胚胎、免疫细胞、细菌、粘菌等中令人费解的行为——并且研究结果正在迅速积累。 “人们正在睁开眼睛，突然之间到处都可以看到它，”奥地利科学技术研究所的博士后Jonna Alanko说。 “我很确定这只是冰山一角。”
Insall 预计，虽然简单的梯度仍然是图片的一部分，但大多数化学引导的细胞迁移使用自生梯度。 “我们在任何地方寻找例子，”他说。
一个移动的软点
迄今为止，关于自生梯度的大部分研究都着眼于化学信号，但细胞也可以在其他物理属性中产生梯度，包括机械性能。最近一篇分析迁移的神经嵴细胞的论文揭示了一种自生的刚度梯度，这让作者感到惊讶。
为了掌握神经嵴细胞如何导航，伦敦大学学院的亚当谢拉德测试了它们周围环境的刚性。他一丝不苟地探查了只有一毫米宽的青蛙胚胎内的组织。在这里和那里按下以记录刚度水平，他注意到在更坚硬的组织中具有一个较软区域的梯度。有趣的是，这个软弱的地方并没有静止不动。更多的实验表明，迁移的神经嵴细胞在移动时正在软化细胞外基质或邻近细胞周围的蛋白质支架。
但即使神经嵴细胞导致周围环境变软，它们也不想呆在里面——它们的反应是转移到前面更硬的区域。该研究的另一位作者、伦敦大学学院的罗伯托市长解释说，也许细胞这样做是因为，通过类比，在人行道上行走比在沙地上行走更容易。
研究人员已经知道，迁移细胞前面的“基板”细胞会产生一种化学引诱剂，帮助将细胞向前吸引。这些基板细胞被神经嵴细胞的接触排斥，因此它们向相反的方向运行。新发现的机械梯度与化学线索协同工作，通过“追逐和奔跑”机制驱动神经嵴细胞向前迁移。
“没有人认为这真的是真的，或者认为有办法让它发挥作用，但似乎确实如此，”谢拉德说。
当 Insall 读到这篇论文时，他觉得这很有意义。 “这非常令人满意。你认为，’是的，这必须发生，’”他说。
这个想法正在流行。论文发表后，Mayor 的收件箱中充斥着来自其他研究人员的信息，这些信息似乎在胚胎、免疫细胞和癌症中起作用。 Mayor 预测，自生刚度梯度将变得很普遍。 “很快就会有很多论文表明这一点。”
梯度如何消除不规则性
一些研究人员一直在寻找自生成梯度如此出色并且对干扰具有如此出色的弹性的原因。
由普林斯顿大学化学和生物工程助理教授Sujit Datta领导的研究表明了自生梯度的稳健性。在eLife最近的一篇论文中，Datta 的团队将大肠杆菌的曲线 3D 打印成凝胶——“基本上就像细胞的球坑，”他说。无论线条多么曲折，迁移的细胞在向外扩散到凝胶中时总是平滑成一条均匀的带。
伦敦大学学院的研究人员罗伯托·马约尔（左）和亚当·谢拉德（右）最近的工作表明，一些细胞通过在其周围环境的刚度中产生梯度来指导它们的迁移。
自生成梯度解释了原因。曲线“山丘”顶部的细菌更接近充满营养的凝胶区域，并且这种丰富性使它们的传感器饱和。直到它们分解了所有当地的营养物质并能感觉到该走哪条路才能获得更多营养后，它们才开始向外扩散。然而，在曲线的“山谷”中，细菌附近的营养物质较少。他们能够设定路线并提前起飞。这一领先优势让他们赶上了已经在山顶上的细菌，这些细菌使迁移细胞的前进前沿变平了。
Datta 在预印本中（现在在Physical Review Letters上印刷）观察到，同样的原理也可能适用于其他类型的梯度——包括在青蛙胚胎中绘制的刚度梯度 Mayor 和 Shellard。不同的梯度也可能经受住这些干扰。梯度可能有助于平滑发育和愈合中的重要过程，以便它们不会轻易被中断所抛弃。
Insall 推测，自生梯度的稳健性可能会影响一些提出的癌症疗法的前景。他认为，旨在通过阻止癌症通过身体的自生梯度来遏制癌症的治疗不太可能成功：它们可能会延缓其扩散，但细胞太可能重新建立梯度。但是，将这种策略颠倒过来可能效果会更好：治疗可以建立相互竞争的梯度，以便细胞扩散到身体的目的地，在那里它们可能危害更小，更容易受到伤害。
自生成梯度的概念并不重要，因为它解释了移动中细胞的能力。苏黎世大学分子生命科学教授Darren Gilmour表示，生物学家有时会认为细胞的行为是由基因决定的。但新的导航发现表明，细胞群不像遵循精确命令的士兵，更像足球运动员。 “当球来到他们面前时，他们会做什么？”他问道：他们即时做出决定并适应不断变化的环境。
“我们意识到在细胞水平上有更多的控制，”Gilmour 说。 “他们一起做出决定。”
来源： https://www.quantamagazine.org/cells-blaze-their-own-trails-to-navigate-through-the-body-20220328/