深入了解 COVID 的长期大脑影响

当大流行在 2020 年春季开始加速时，米歇尔·蒙杰（ Michelle Monje ）很担心。早期报告显示，SARS-CoV-2 是一种高度炎性病毒，会引发大量免疫分子，即细胞因子。 “这不是正常病毒所做的，”斯坦福大学研究神经炎症和认知功能的神经学家 Monje 说。考虑到这种程度的炎症，“我担心即使在轻微的情况下，我们也可能会看到认知障碍。”

Monje 的担忧很快得到了证实——COVID 后的患者开始涌入神经科医生的办公室，抱怨疲劳、记忆力问题和注意力难以集中，这是我们现在与长期 COVID 相关联的一系列症状。对于 Monje 来说，这种模式看起来惊人地像一些癌症患者在化疗后报告的认知症状，即所谓的化疗脑。 Monje 和其他人的研究表明，神经炎症是癌症治疗认知效应的关键罪魁祸首，她想知道类似的事情是否与长期 COVID 一起发挥作用。 “我觉得了解分子基础以及真正的相似之处很重要，”Monje 说。 “如果发生了许多相同的事情，知道这一点会很有用，因为我们多年来一直在研究干预的方法。”

随着 COVID 感染继续席卷全球，报告长期 COVID 症状的患者数量正在增加。由于菌株的差异、感染的严重程度以及 COVID 定义的时长不一致，流行率估计差异很大，从 5% 到 50% 不等。但迄今为止，记录在案的 COVID 病例已超过 6 亿例，即使是最低的估计也代表着庞大的人数。认知症状是长期 COVID 的常见组成部分——一项涵盖近 10,000 名患者的系统评价估计，大约 25% 的人在 COVID 后会出现认知问题，即使他们有轻度感染。 “人们报告的认知问题令人震惊，我们对长期影响知之甚少，”密歇根大学的神经科学家娜塔莉·特隆森说。 “有恢复期吗？会继续吗？会不会变得更糟？”

对长期 COVID 的动物模型的早期研究指出了大脑免疫系统和血液供应的问题，这两者都随着年龄和神经退行性疾病而下降。研究衰老的科学家们特别担心，想知道这些不同的风险因素将如何在今天从 COVID 中恢复的老年人和未来几十年的年轻人的大脑中相互交叉。伊利诺伊大学芝加哥分校的神经免疫学家Sarah Lutz说：“了解自然衰老过程是如何因感染而加速或扰乱的，尤其是免疫学后果，这一点非常重要。” “从现在开始的 10 年、20 年、30 年，对于年轻时遇到 COVID 或长期感染 COVID 的人的潜在影响是未知的，而且可能是巨大的。”

病毒影响

对于 COVID 之后人类大脑中发生的事情，我们仍然知之甚少。对死于感染或死于感染的患者的尸检研究显示，血管正在死亡，出现严重的神经炎症和血脑屏障破坏的迹象，血脑屏障调节哪些分子在血液和大脑之间移动。这些研究虽然具有启发性，但数量很少，而且往往偏向于严重病例，因此很难评估这些发现的适用范围。但越来越多的证据表明，与 COVID 相关的神经病理学更为普遍，Lutz 说。尽管脑细胞感染的证据相对较少，但具有神经系统症状的 COVID 患者的脑脊液中含有炎性细胞因子。一项针对英国生物银行参与者的大规模脑成像研究发现，与对照组相比，感染后个体的认知功能有小幅但显着的下降，以及某些区域的整体大脑大小和灰质厚度下降。

一项使用英国生物银行数据的研究发现，大脑灰质的特定区域在感染 COVID 后收缩。 Douaud 等自然，2022 年。

鉴于 SARS-CoV-2 最近出现，尚不清楚神经系统症状是否会持续或持续多长时间。但之前对其他病毒的研究表明，感染可能会产生长期后果，甚至在几十年后改变大脑免疫系统对侮辱的反应方式。例如，一小部分感染了导致单核细胞增多症的 Epstein-Barr 病毒的人会在以后的生活中发展为多发性硬化症。更广泛地说，一些流行病学研究表明，人们在中年面临的免疫挑战越多，例如季节性流感，他们患痴呆症的风险就越高。

早期证据表明，COVID 也是如此。一项针对丹麦 300 万人的人口研究发现，患有 COVID 或流感的人被诊断出患有阿尔茨海默病或帕金森病的风险更高。 8 月发表在《柳叶刀》杂志上的一项对超过 100 万份健康记录的分析发现，即使与患有其他呼吸系统疾病的人相比，在新冠病毒感染后的两年内，人们患痴呆症、脑雾和其他问题的风险也更高。疾病。

与许多流行病学研究一样，关于感染的长期认知影响的人群研究可能难以解释。动物模型提供了一种更直接地探索这些慢性问题的分子和细胞基础的方法。对更成熟病毒的研究开始提供关于外周感染如何刺激认知能力下降的图景。免疫细胞释放在血液中循环的细胞因子，将免疫细胞募集到损伤或感染部位。这些信号作用于大脑血管系统，可以破坏血脑屏障，在大脑中引发免疫反应。这反过来又会引发突触可塑性和神经发生的变化，所有这些都会影响认知功能。波士顿儿童医院的神经免疫学家Beth Stevens说：“越来越多的数据支持这样一种观点，即对于大量感染，即使在清除后，大脑和神经系统中也存在可能由免疫细胞介导的长期后遗症。”医院和西蒙斯可塑性和大脑老化合作组织的一名调查员。

清除迷雾

Monje 最近的工作于 7 月在Cell上发表，有助于揭示可能伴随长期 COVID 的神经免疫和其他过程。该研究以 Monje 先前努力解开化疗脑的分子机制为指导，这表明化疗可以对大脑的免疫系统产生一系列影响，包括称为小胶质细胞的常驻免疫细胞，这反过来可以改变神经回路。在健康的大脑中，小胶质细胞有助于神经回路。但是当他们感觉到感染或其他挑战时，小胶质细胞就会进入一种旨在阻止病原体传播的反应状态。有时反应性小胶质细胞会失控，引发有害的下游效应——损害神经发生、触发星形胶质细胞反应性和伤害少突胶质细胞，所有这些对于健康的神经回路功能都是必不可少的。

为了了解类似因素是否在长期 COVID 中起作用，Monje 和合作者研究了小鼠，这些小鼠被设计为携带人类版本的 SARS-CoV-2 用来感染细胞的受体。该受体仅在呼吸系统组织中表达，因此研究人员可以评估轻度呼吸道 COVID 感染对神经系统的影响——这些动物症状轻微，体重没有减轻，大约一周后感染消失。但七周后，小鼠大脑出现炎症迹象，包括海马体中的反应性小胶质细胞，这是学习和记忆必不可少的大脑区域。 COVID后动物的海马神经发生水平较低，少突胶质细胞也较少，少突胶质细胞是为轴突提供髓鞘的细胞。 Monje 说，大约 10% 的轴突失去了髓磷脂，这可能会产生深远的认知影响。 （人体影像学研究还表明，感染 COVID 的人的白质存在不规则性。）这些动物还具有更高水平的称为 CCL11 的细胞因子，这种细胞因子会随着年龄的增长而增加。 “我认为这种神经炎症确实是问题的核心，”Monje 说。 “外周呼吸道感染，即使是轻微的，也会引起神经炎症反应，损害髓鞘稳态和可能的髓鞘可塑性，以及海马神经发生，这可能导致认知功能的严重损害。”

COVID 感染（右）减少了海马体的神经发生。费尔南德斯-卡斯塔涅达等人。细胞 2022。

COVID 感染七周后（右），与对照组相比，小鼠胼胝体中的小胶质细胞（白色和洋红色）出现了激活迹象。费尔南德斯-卡斯塔涅达等人。细胞 2022。

一个主要问题是 COVID 的行为是否是典型的病毒感染，或者它是否会导致更多的慢性神经问题。 SARS-CoV-2 与其他病毒之间几乎没有直接比较，因此尚不清楚它是否会引发根本不同的长期神经免疫反应。 “根据我们现在拥有的数据，我们不知道特定病原体是否会在大脑中引发不同的信号，或者会聚在一些常见的炎症细胞因子通路上，”史蒂文斯说。 “唯一知道的方法是比较研究。”

Monje 的研究开始通过比较冠状病毒感染与 H1N1 流感（一种相对温和的小鼠流感版本）来解决这个问题。她的作品揭示了一些相似之处和不同之处。流感后的小鼠也表现出小胶质细胞反应性和大脑皮层下区域少突胶质细胞的丧失，但这些影响是暂时的。然而，在海马体中，小胶质细胞的反应性持续存在，神经发生的丧失和更高的 CCL11 水平也持续存在，类似于 COVID 小鼠的模式。

Monje 怀疑他们发现的有关 COVID 的长期神经系统影响的大部分内容都与衰老有关。例如，小胶质细胞会随着年龄的增长和衰老而变得更具反应性，而这两种变化都会增加炎症，使大脑更加脆弱。 （有关更多信息，请参阅“ 在衰老细胞中，减缓大脑衰老的有希望的途径。”）Monje 和合作者接下来计划研究年龄如何影响小胶质细胞反应性和其他炎症信号，以及生命早期的免疫损伤如何使动物易感到以后的问题。研究人员还将通过评估它如何改变阿尔茨海默病小鼠模型中神经病理学和认知问题的发生，来探索 COVID 感染如何增加痴呆和认知能力下降的风险。

衰老和感染

多发性硬化症为年龄和先前感染如何相互作用提供了一个引人注目的例子。 “多发性硬化症患者的衰老方式与其他人的衰老方式不同，”卢茨说。 “与正常衰老过程同时发生的慢性炎症叠加。” Lutz 之前曾研究过 MS，而 COVID 的明显相似之处激发了她探索年龄如何影响 COVID 的神经系统后果。 “特别是，我们对 COVID 患者的免疫细胞以一种让人想起急性神经炎症性疾病的方式进入大脑这一事实感到震惊，”她说。

Lutz 的研究部分集中在血脑屏障上，它与衰老和感染有关。先前的研究表明，血脑屏障会随着年龄的增长而分解，从而使免疫细胞进入大脑并为神经炎症提供立足点。 （有关更多信息，请参阅“ 寻找年轻血液如何使大脑恢复活力的秘密” 。）COVID 的早期病理学研究还指出了血脑屏障，注意到大脑血管出现炎症迹象。

Lutz 和合作者发现，感染小鼠适应型 SARS-CoV-2 的小鼠表现出高度的年龄依赖性效应。几天后，年轻的动物恢复了，表现出一些脑血管损伤和记忆障碍。然而，在中年小鼠中，“一切都变得更糟——而且不同，”卢茨说。根据 6 月份在 bioRxiv 上发布的研究，感染 COVID 的老年小鼠有严重的脑血管炎症和血管退化的迹象，当血管失去其伴随的内皮细胞时，就会发生这种情况，从而阻止血管将有用的​​分子运送到大脑的能力。

Lutz 说，与感染过 COVID 的人一样，这些小鼠的大脑中出现了血液蛋白和脑内皮细胞的丢失，这两者在中年小鼠中的表现明显比在年轻小鼠中更糟。除了记忆问题外，感染 COVID 的老年小鼠还表现出焦虑和重复行为的迹象，例如过度梳理毛发。 Lutz 推测中年动物的情况更糟，因为它们的血管弹性较差。 “当发生感染时，老化的大脑反应能力较差，结果更糟，”她说。

在老老鼠身上发生了什么仍然是一个悬而未决的问题。 Lutz 的研究比较了年轻和中年小鼠，将重点放在中年部分是因为临床观察表明，30 多岁和 40 多岁的女性最有可能在 COVID 后出现脑雾。 “这些事情在高龄时如何变化仍然是未知数，”卢茨说。 “我们推测，我们在中年看到的任何恶化都会在老年动物身上更加剧烈。”她的团队希望研究年长的动物，以及不同年龄感染的动物如何随着时间的推移而变化。

几十年后

Lutz 和其他人的研究强调了年龄如何使 COVID 结果恶化。但是感染几十年后呢？与外周免疫细胞不同，小胶质细胞可以存活数月或数年，这意味着它们早期经历的任何变化都会随着时间的推移而持续存在。例如，先前的研究表明，小胶质细胞可以具有持久的记忆。在 2018 年发表在《自然》杂志上的研究中，位于蒂宾根的德国神经退行性疾病中心的神经科学家 Jonas Neher 及其合作者发现，用一种可诱发炎症的物质治疗的小鼠在 6 个多月后表现出其大脑小胶质细胞的表观遗传变化。大约相当于人类 20 到 25 年。这些表观遗传变化改变了基因表达和细胞行为，进而影响了小胶质细胞对大脑中病理发展的反应。在阿尔茨海默病的小鼠模型中，中年炎症提高了大脑中 β-淀粉样蛋白的水平。 “通常小胶质细胞会吃掉任何不应该存在的东西，比如β-淀粉样蛋白聚集体，”Neher 说。 “但早期的重编程将它们从这种吞噬细胞转变为更具炎症性的活动。”

Tronson 和合作者使用类似的模型来研究小鼠炎症对认知的长期影响。她的团队发现，在中年，免疫挑战后两个月，这些动物开始出现记忆障碍。他们还显示了海马中与突触可塑性和神经免疫功能有关的基因表达的变化。

当 Tronson 开始听到关于长期 COVID 的报告，特别是记忆障碍时，她开始调整他们的方案，以更接近于 COVID 之后的炎症模式。 “这不是新冠病毒。这不是病毒感染，”Tronson 说。 “这是一个优势，因为我们可以开始区分病毒本身的影响和病毒的炎症后果。” Tronson 和合作者现在正在通过评估几个月后基因和蛋白质表达、突触功能、神经免疫功能和记忆的变化来研究这种免疫挑战对大脑的影响。

Tronson、Lutz、Monje 和其他人希望他们对 COVID 长期神经炎症影响的努力能够激发预防和治疗它的方法。抑制猖獗的炎症提供了一种可能的修复途径。 “在非常基本的层面上，抑制增强的免疫反应是可能的，”Neher 说。 “抑制免疫系统的信号分子可能会触发阻止免疫细胞过度反应的变化。” Monje 对化疗脑的研究表明，通过消耗或重置有害形式的细胞来拯救小胶质细胞，可以恢复细胞和认知功能。

Lutz 和合作者已经确定了另一个潜在的目标——WNT/β-catenin 通路，它在细胞增殖和其他过程中发挥作用。 “我们和其他人已经证明，如果你增强脑内皮细胞中的 WNT/β-连环蛋白信号，它可以挽救或改善脑血管炎症和疾病，”Lutz 说。 “如果你阻断这条通路，病理会更糟。”在他们的 COVID 研究中，Lutz 的团队发现，年轻小鼠似乎会增强这种途径来应对感染，但中年小鼠却没有。研究人员还不知道在 COVID 患者身上是否发生了类似的模式。

尽管研究人员在过去两年半中取得了巨大进步，但仍然存在许多重要问题。目前尚不清楚不同病毒株的 COVID 发病率差异有多长，或者疫苗接种在多大程度上可以预防慢性问题或未来的疾病风险。关于多少疫苗接种可以降低长期 COVID 风险的估计差异很大，并没有许多人希望的那么高。

目前还不清楚为什么只有一些人容易感染长期 COVID，以及是否只有一部分人可能会遭受长期后果。 “是什么让一些人更容易受到伤害？”史蒂文斯说。 “是否有时间窗口，无论是在发育过程中还是在老化的大脑中，都会产生明显的影响？”与 Epstein-Barr 和 MS 一样，结果可能只有一小部分感染 COVID 的人有长期认知能力下降的风险。 “我不认为每个感染 COVID 的人最终都会患上阿尔茨海默病，”Tronson 说。 “是什么促进了复原力，什么是潜在的风险因素？”

有这么多悬而未决的事情，很难知道这些潜在风险应该如何影响公共卫生工作。 “我们的处境很棘手，”史蒂文斯说。 “很多人没有认真对待 COVID，但长期 COVID 并没有消失。我们需要考虑可能对人们的未来造成影响的长期影响。”