在《自然遗传学》杂志上发表的一系列文章中，研究人员使用了来自SPARK （Simons Powering Autism Research）研究队列的数据，该队列旨在促进我们对自闭症复杂遗传学的理解，其中包括来自近 43,000 名自闭症患者的遗传数据.研究结果显示了自闭症谱系人群之间遗传影响的差异。
“自闭症是一个谱系，包括经常有认知差异和/或癫痫症的严重自闭症患者，以及通常在特定领域有才华和杰出的人。我们现在正在欣赏不同表型的遗传贡献因所涉及的基因而异。当这些基因在大脑发育过程中被激活时；以及某些遗传变异在人群中的常见程度，”医学博士 Wendy Chung说。 ，SPARK的首席研究员。
2022 年 8 月 18 日发表在Nature Genetics上的一项研究“在 42,607 例自闭症病例中整合从头变异和遗传变异确定了新的中等效应基因的突变”。研究人员分析了近 43,000 名自闭症患者的 DNA，其中包括来自SPARK 自闭症研究，作为 SPARK 持续努力了解自闭症遗传学全谱的一部分。这个有史以来规模最大的自闭症队列使研究人员能够识别出一组新的“中等效应”基因，这些基因往往通过遗传变异导致自闭症。
众所周知，自闭症是可遗传的，但之前的研究主要发现自闭症基因具有从头变异（DNV）——受孕前在生殖细胞中自发发生的变异——不是遗传的。这些变异中的大多数也与其他神经发育障碍 (NDD) 有关。大多数与自闭症相关的这种类型的遗传变异在发生时会对这些个体的大脑产生深远的影响。然而，只有 20% 的自闭症患者具有这种类型的遗传变异。
“多年来，我们从双胞胎研究中知道，一定存在导致自闭症的遗传基因变异，但直到现在我们还无法系统地识别个体基因，”主要作者Pamela Feliciano 博士说。 ，SPARK的科学总监。 “我们现在已经确定了一组与自闭症相关的基因，其中可能包括遗传变异，它们开始解释自闭症谱系的不同部分。”
为了更好地了解自闭症基因的全谱，研究人员分析了 19,843 名自闭症参与者，以及他们的亲生父母中的一个或两个，发现大约 20% 的自闭症患者具有影响功能的从头遗传变异的相关基因。这种遗传贡献的近 70% 可归因于已知的自闭症或神经发育障碍基因。然而，这意味着尽管已知的自闭症相关基因是导致大多数从头变异的原因，但仍有其他基因有待确定。
研究人员接下来从普通人群中增加了另外 22,764 名自闭症患者和 236,000 名非自闭症患者。在这项荟萃分析中，他们确定了 60 个自闭症基因，这些基因对自闭症的影响主要是由没有认知差异或自闭症的父母传播的罕见遗传功能丧失 (LOF) 变异驱动的。在这些基因中，有五个以前没有与神经发育状况有关。
携带这些“中等影响”基因遗传变异的自闭症患者比携带成熟自闭症基因（如CHD8和SCN2A ）中的 LOF 变异的自闭症患者出现认知差异的可能性更小。
“在我们的研究中传递这些遗传变异的大多数父母没有认知差异或自闭症，但我们知道这些基因与自闭症有关，因为我们发现这些变异更常被自闭症儿童遗传。我们假设具有这些遗传变异的自闭症患者出现癫痫发作和认知差异的可能性不如具有新发基因变异的人。到目前为止，我们的数据强烈支持这一假设，”Feliciano 说。
SPARK 队列的覆盖范围
由西蒙斯基金会自闭症研究计划 (SFARI) 和自闭症测序联盟 (ASC) 支持的一组研究人员领导的第二项研究也发表在《自然遗传学》上)，对 20,627 名自闭症患者的遗传数据进行了分析，新的遗传数据主要来自 SPARK。该团队开发了从外显子组测序中发现 DNA 或拷贝数变异 (CNV) 得失的新方法，以及将来自这些 CNV 的数据与其他类别的从头变异和罕见遗传变异相结合的方法，并确定了 72 个与自闭症。大多数证据来自从头变异，罕见遗传变异的贡献较小但显着。然后，研究人员将自闭症研究的数据与包含 31,000 个家庭的大型数据集相结合，其中孩子被诊断为发育迟缓和/或其他神经发育状况。这些分析发现了与这些不同的神经发育结果相关的 373 个基因，并使团队能够识别与自闭症相关的基因，而不是与其他神经发育状况相关的基因，反之亦然。他们发现主要与发育迟缓相关的基因往往在早期神经元发育中很重要，而自闭症基因往往在更成熟的神经元中发挥作用。
该研究的资深作者、马萨诸塞州总医院基因组医学中心主任、布罗德研究所成员Michael Talkowski 博士指出，“来自 SPARK、ASC 和其他来源的数据收集规模——以及作为新开发的方法——使我们能够探索不同类别的遗传变异的相对贡献，这些变异有助于跨这些数据集的神经发育变异的连续统一体。这些分析表明，大多数已确定的基因在大脑发育的早期就发挥了作用，尽管自闭症中突变率较高的基因在更成熟的兴奋性神经元中表现出稍高的富集。从这些发现中有许多新的基因和对神经发育的见解有待探索，所有这些发现都是由于 SPARK 和其他研究为该领域提供的丰富数据的可访问性而成为可能的。”
最后，出现在最近一期《自然遗传学》上的另外两项研究（ Antaki 等人，2022 年，Warrier 等人，2022 年）分析了 SPARK 数据集。这两项研究利用 ASC 和 SPARK 全基因组、外显子组和单核苷酸多态性 (SNP) 基因型来确定多种遗传因素对 ASD 的贡献，包括从头突变、遗传的罕见变异、常见的多基因变异和性别。 Antaki 等人的研究。发现不同形式的遗传因素与不同的 ASD 症状相关，并且自闭症谱系中个体的广泛临床表现可以通过他们携带的遗传因素的组合来解释。 Antaki 还发现 ASD 的遗传因素会影响所有家庭成员的行为，包括父母和通常发育中的兄弟姐妹。
乔纳森·塞巴特博士加州大学圣地亚哥分校精神病学和细胞与分子医学教授、Antaki 等人的资深作者说：“ASD 症状严重程度的谱系可归因于遗传影响谱。符合自闭症诊断标准的人可能拥有最多的自闭症遗传因素，但这些类型的因素在我们所有人中都有不同程度的存在。我们都处于一个连续统一体的某个地方。”
这四篇论文共同为自闭症的遗传基础提供了新的见解，自闭症的特征如此多样，以至于很难理解其神经生物学基础。尽管研究人员尚未确定导致自闭症的大脑分子和通路的更全面情况，但这些新研究将引领人们更好地了解这种复杂而常见的状况。