与许多其他研究生命起源的研究人员相比，伦敦大学学院进化生物化学教授尼克·莱恩认为，在遗传信息出现之前，深海热液喷口可能已经出现了某种形式的原始新陈代谢。
Philipp Ammon 为 Quanta 杂志撰稿
所有活细胞都通过将高能电子从膜的一侧引导到另一侧来为自己供电。从某种意义上说，实现这一目标的基于膜的机制与遗传密码一样是生命的普遍特征。但与遗传密码不同，这些机制在任何地方都不相同：最简单的两类细胞，细菌和古细菌，具有用于产生化学和结构不同的能量的膜和蛋白质复合物。这些差异使人们很难猜测最初的细胞是如何满足其能量需求的。
这个谜团让伦敦大学学院进化生物化学教授尼克·莱恩提出了一个关于生命起源的非正统假设。如果生命出现在一个地质环境中，在这个环境中自然发生跨越微小屏障的电化学梯度，支持一种原始形式的新陈代谢，而我们所知道的细胞正在进化呢？一个可能出现这种情况的地方本身就暗示了这一点：深海海底的碱性热液喷口，在几乎像矿化海绵一样的高度多孔岩层内。
莱恩在各种期刊论文中探讨了这个具有启发性的想法，他在他的一些书中也谈到了这一点，例如《重要问题》，他在其中写道，“碳和能量代谢是由质子梯度驱动的，正是这些通风口免费提供。”他在他的最新著作《变形金刚：生与死的深层化学》中为公众更详细地描述了这个想法。在他看来，新陈代谢是生命的核心，遗传信息自然而然地从中出现，而不是相反。莱恩认为，这种逆转的影响几乎触及生物学中的每一个重大谜团，包括癌症和衰老的本质。
在深部热液喷口周围的多孔无机材料内部，有机分子可能已经被组织成细胞状实体，这些实体更多地来自于自身。 “这是一种非常粗糙的增长形式，但从这个意义上说，它是栩栩如生的，”莱恩说。
莱恩的理论仍然只是生命起源研究这个杂乱无章的领域中的众多理论之一。许多（如果不是大多数）科学家都支持这样的理论，即生命起源于RNA 和其他分子的自我复制混合物，并且在阳光的培育下出现在地球表面或附近。近几十年来，将热液喷口作为生命坩埚的研究蓬勃发展，但其中一些更喜欢淡水中的火山喷口，而不是海底的深喷口。尽管如此，尽管莱恩的解释并没有回答关于生命是如何开始的所有问题，但它解决了关于蛋白质和其他基本生物分子的能量密集型合成是如何发生的难题。
研究对能源的需求如何影响和限制生命的进化一直是莱恩作为科学家（在同行评审期刊上发表过 100 多篇论文，值得称赞）和科学作家的职业生涯的中心主题。莱恩因其对生命科学的贡献而获得了 2015 年生化学会奖，2016 年，伦敦皇家学会授予他迈克尔法拉第奖，以表彰他在向公众传播科学方面的卓越表现。
Quanta最近通过视频会议在他位于伦敦的家中与 Lane 进行了交谈。为清晰起见，采访经过浓缩和编辑。
你的书认为能量和物质的流动构成了生命的进化，并且是新陈代谢如何“召唤基因存在”。 “认为新陈代谢而不是遗传信息首先进化的最令人信服的理由是什么？
“信息优先”的纯粹主义观点是 RNA 世界，环境中的某些过程会产生核苷酸，而核苷酸会经历一个使它们连接成聚合物链的过程。然后我们有一群RNA，它们发明了一切，因为它们既能催化反应又能自我复制。但是，RNA 是如何发明了所有的新陈代谢、细胞、空间结构等的呢？即使在今天，基因实际上也不会这样做。细胞来自细胞，基因也随之而来。那么，为什么基因会在一开始就这样做呢？
他们会怎么做？假设一个生化途径有 10 个步骤，任何一个步骤本身都没有多大用处。路径中的每个产品都必须对其发展有用，但事实并非如此。即使是单一的途径，看起来也很难进化。
有什么选择？
另一种选择是，这些事情在有利的条件下自发发生，并且从一个中间体到下一个中间体的相互转化非常少，一直沿着整个路径。与酶催化反应相比，它不会很快，也不会很快，但它会存在。然后，当一个基因在某个后期出现时，它可以催化任何这些步骤，这将倾向于加速整个途径。
这使问题变得容易得多。但它也做出了令人不安的预测，即这条途径中的所有化学反应都必须受到青睐。然后你说对于另一个途径和另一个途径，它成为一个越来越可怕的命题，即生物化学的核心恰好在没有基因的情况下受到热力学的青睐。
六七年前，这不是一个容易维持的立场，因为真的没有证据。但从那时起，至少有三到四种途径已被证明是自发发生的，并且在实验室中处于低水平。并非所有途径都是完整的，但会发生中间步骤。开始看起来好像在一个我们已经拥有一些非常复杂的原始代谢的世界中存在基因并不是一个不合理的立场。
让我们谈谈在深海热液喷口中原代谢是如何进化的。是什么让你认为通风口环境有利于我们所谓的克雷布斯循环的开始，即从碳水化合物、脂肪和蛋白质中获取能量的代谢过程？
让我们从生命开始的东西开始：氢气和二氧化碳，它们不容易反应。生活如何让他们做出反应？正如我们在线粒体和某些细菌中看到的那样，生命利用膜上的电荷将电子从氢转移到铁硫蛋白（如铁氧还蛋白）上。这些位于古代蛋白质核心的铁离子和硫离子微小簇就像小矿物质一样。你在热液喷口中得到这些矿物质，你也得到二氧化碳和氢，在多孔岩石中甚至有薄薄的屏障，上面有电荷。
问题是：通风口的这种结构是否有效地推动了二氧化碳和氢气之间的反应？我们在实验室的最后一两年里找到的答案是肯定的，确实如此。我们得到的不多，但随着我们开始优化我们的流程，我们得到的更多，我们看到生产的是克雷布斯循环中间体。如果你加入一些氮，你会得到生命使用的相同氨基酸。
“癌症不仅仅是由某种基因决定性突变引起的，这种突变会迫使细胞不停地继续生长，”莱恩说。 “新陈代谢也很重要，因为它可以为生长提供一个宽松的环境。”
Philipp Ammon 为 Quanta 杂志撰稿
所以这种化学在热力学上是受欢迎的。只是这些第一步是顽固的，但热液喷口上的电荷似乎降低了第一步的障碍，所以其余的都可以发生。实际上，你所拥有的是通过这种电化学反应的连续流动的热液流体，将环境中的气体转化为更多的有机分子，你可以想象它们依偎在细胞状的孔隙中，将它们自身构造成细胞状的实体并制造更多他们自己。这是一种非常粗糙的生长形式，但从这个意义上说，它是栩栩如生的。
但是，这些第一批原始细胞是如何独立于它们在热液喷口中免费获得的质子梯度的呢？
很多这仍然是推测性的，但答案似乎是你需要基因是独立的。所以这是一个基本问题：基因是在什么时候、什么时候进入的？
我们已经证明，理论上，如果你引入随机的 RNA 序列并假设其中的核苷酸可以聚合，你会得到很少的核苷酸链。假设有七个或八个随机字母长，其中没有任何信息编码。现在有两种方法可以真正帮助您。一是它充当更多 RNA 的模板：它能够模板化相同序列的精确副本，即使该序列中没有信息。但原则上它可以做的第二件事是充当氨基酸的模板。氨基酸和 RNA 中的字母之间存在非特异性的生物物理相互作用模式——疏水性氨基酸更可能与疏水性碱基相互作用。
所以你有一个随机的 RNA 序列，它会产生一个非随机的肽。并且这种非随机肽可能在一个正在生长的原始细胞中具有某种功能。它可以使细胞长得更好或更坏；它可以帮助 RNA 自我复制；它可以与辅因子结合。然后你可以选择那个肽和产生它的 RNA 序列。虽然这是一个非常基本的系统，但这意味着我们刚刚进入了基因、信息和自然选择的世界。
衰老是每时每刻都流经我们身体的新陈代谢反应洪流的必然结果，Lane 认为：“我们无法逆转它的流动，但我们或许可以希望在两岸之间更好地引导它。”
Philipp Ammon 为 Quanta 杂志撰稿
我们刚刚从没有信息的系统转变为有信息的系统，系统本身几乎没有任何变化。我们所做的只是引入随机 RNA。现在，这是真的吗？他们说最美丽的想法可以被丑陋的事实扼杀。它可能不是真的，但它具有如此高的解释力，我不敢相信它不是真的。
因此，在热液喷口中，我们得到了一些克雷布斯循环中间体。但是，它们是如何形成一个循环的呢？这是一个循环而不是一个线性的反应链，这很重要吗？
我们经常关注克雷布斯循环一遍又一遍地执行相同的能量产生反应。但是克雷布斯循环可以双向运行。在我们的线粒体中，它将二氧化碳和氢从中间分子中剥离出来，从而在膜上产生电荷以获取能量。然而，在许多古老的细菌中，它的作用恰恰相反：它利用膜上的电荷来驱动与二氧化碳和氢气的反应来制造这些中间体，这些中间体成为制造生长所需氨基酸的前体。
它不仅存在于古代细菌中——我们的细胞仍然使用克雷布斯循环进行生物合成。自 1940 年代以来，我们就知道克雷布斯循环有时会在我们的细胞中反向运行，并且它的中间分子有时被用作制造氨基酸的前体。我们的线粒体正在根据我们细胞的需要平衡两个相反的过程，即能量产生和生物合成。这有一种阴阳之分。
克雷布斯循环从未真正作为真正的循环运作，除非在最高能量的细胞中，如鸽子的飞行肌肉，它首先被发现的地方。在大多数细胞中，克雷布斯循环更像是一个环形交叉路口，而不是一个循环，事物在不同的点进出。这是一个可以双向通行的环形交叉路口，所以有点乱。
氧气的增加与代谢流的有利方向和第一批多细胞动物的进化有何联系？
当氧气水平在很多时候真的很低时，第一批动物似乎一直在进化。他们在充满硫化物的泥浆中爬行，就像下水道里的气体一样。这些早期的蠕虫需要一些氧气才能爬行，但它们还需要对所有这些硫化物进行解毒并处理环境中的大量二氧化碳。
我突然意识到，你能做到这一点的唯一方法就是让不同类型的组织完成不同的工作。一旦你在爬行，你就需要肌肉，你需要某种呼吸系统。这是两种不同类型的组织，其中一种必须保留氧气并在您需要时提供氧气，而另一种则试图在没有氧气的情况下运作。他们必须以不同的方式进行生物化学，通过他们的克雷布斯循环具有不同的通量。你有点被迫一次做两三件事。
细胞根据需要在两个方向上运行称为克雷布斯循环的生化过程，以平衡其对能量产生和生物合成的需求。 “这有一种阴阳之分，”莱恩说。
Philipp Ammon 为 Quanta 杂志撰稿
相比之下，现在有一个神秘的简单生物群，称为埃迪卡拉动物群。它们生活在海洋深处约 200 米处，并在大约 5.4 亿年前寒武纪大爆发前灭绝，当时环境中的氧气含量下降。埃迪卡拉动物群没有太多的组织分化，它们一次只能在生化上做一件事。当氧气水平在寒武纪之前下降时，他们无法适应新环境。
但是只要你有多个组织，你就可以并行做一些事情。您可以平衡该组织正在做什么与该组织正在做什么。你不能很容易地同时进行能量和生物合成——做一个或另一个更容易。这迫使我们在不同的组织中进行不同的新陈代谢。
因此，组织分化不仅仅是让基因说“这将成为肝脏”或“这将成为神经组织”。它允许以前不可能的生活方式，它允许第一批蠕虫度过杀死其他一切的恶劣条件。寒武纪大爆发是在那之后发生的。当氧气水平最终确实上升时，这些具有多种组织的荣耀蠕虫突然成为镇上唯一的表演。
这与您对癌症的一些想法有关。自 1970 年代以来，大多数致力于治疗和预防癌症的生物医学机构都专注于癌基因。然而你认为癌症与其说是一种基因组疾病，不如说是一种代谢疾病。你能解释一下为什么吗？
大约 10 年前，癌症界惊讶地发现，在某些癌症中，突变会导致部分克雷布斯循环倒退。令人震惊的是，克雷布斯循环通常被教导为仅向前旋转以产生能量。但事实证明，虽然癌细胞确实需要能量，但它真正需要的更多是用于生长的碳基构件。因此，整个肿瘤学领域开始将这种克雷布斯循环的逆转视为一种帮助癌细胞生长的代谢重新布线。
这一发现还重新解释了癌细胞主要通过有氧糖酵解生长的事实。实际上，癌细胞会从线粒体中燃烧氧气进行呼吸转变为发酵产生能量，就像酵母细胞一样，即使在氧气存在的情况下也是如此。当 Otto Warburg 近 100 年前报道这一点时，他专注于能源方面。但癌症界现在认为这种变化与增长有关。通过切换到有氧糖酵解来获取能量，癌细胞可以释放线粒体用于其他目的。癌细胞具有生物合成线粒体，用于制造生命的基石。
在具有挑战性的环境中，多细胞动物可以将有用但不相容的生化任务分离到不同的组织中。 “你可以并行做事，”莱恩说。 “你可以平衡这个组织正在做什么和那个组织正在做什么。”
Philipp Ammon 为 Quanta 杂志撰稿
确实，您在癌症中看到了致癌基因突变。但是癌症并不是简单地由某种基因决定性的突变引起的，这种突变迫使细胞不停地继续生长。新陈代谢也很重要，因为它为生长提供了一个宽松的环境。从这个意义上说，增长先于基因。
如果不是突变的积累，是什么让我们随着年龄的增长更容易患癌症？
我认为任何减缓克雷布斯循环的呼吸损伤都会使其更有可能逆转为生物合成。随着我们变老并积累各种细胞损伤，我们新陈代谢的这一核心部分可能更有可能开始倒退，或者不能有效地前进。这意味着我们将拥有更少的能量；这意味着我们将开始增加体重，因为我们开始将呼出的二氧化碳转化为有机分子。我们患癌症等疾病的风险增加了，因为我们的新陈代谢容易发生这种增长。
老年医学界已经按照这些思路讨论了 10 到 20 年。与年龄有关的疾病的最大风险因素不是突变，而是突变。它老了。如果我们能够解决衰老的根本过程，那么我们就可以治愈大多数与年龄有关的疾病。在许多方面，它似乎非常简单。我们真的会突然活到 120 岁或 800 岁吗？我认为它不会很快发生。但问题是，为什么不呢？
我们为什么会变老？是什么导致安装蜂窝损坏？
在过去的五六年里，我们发现克雷布斯循环中间体是强有力的信号。因此，如果循环减慢并开始倒退，那么我们就会开始积累中间体，而琥珀酸等物质就会开始从线粒体中流出。它们打开和关闭数千个基因，并改变细胞的表观遗传状态。衰老反映了你的新陈代谢状态。
我们往往会忘记，新陈代谢可能在你身体的每一个细胞中，一秒一秒地涉及 200 亿次反应。在所有这些途径中，包括直通克雷布斯循环核心的分子不断转化的绝对数量是压倒性的。这是一条无情的反应之河。我们无法逆转它的流动，但我们或许可以希望在银行之间更好地引导它。