HIV的研究可以告诉我们关于大脑的什么

Benem-Orom Davids 是 Simons Society of Fellows 的初级研究员。

在他的博士研究期间，一年级Simons 初级研究员Benem-Orom Davids发现了有关 HIV 如何利用人体的一种免疫防御系统渗入宿主 DNA 的新细节。病毒生命周期的这一不可逆转的步骤称为整合，它通过使病毒成为宿主细胞的永久部分而起作用，从而使感染持续存在并传播。

今天，我们有几种有效的药物可以控制 HIV 感染，将其从死刑转化为慢性病。戴维斯关于整合机制的博士研究指出了了解病毒和细胞宿主因素之间相互作用的重要性，这对于开发阻止 HIV 复制能力的药物至关重要——并使我们更接近于真正治愈 HIV。

戴维斯在莫尔豪斯学院获得生物学学士学位，在梅哈里医学院获得生物化学博士学位，现在是哥伦比亚大学欧文医学中心微生物学家斯蒂芬戈夫实验室的博士后研究员。在哥伦比亚大学，戴维斯正在研究我们记忆新信息的方式是否存在病毒成分。

戴维斯和我最近讨论了他在 HIV 方面的工作，以及它如何影响他对神经科学的新关注。为了清楚起见，我们的对话已经过编辑。

 

在 Meharry 医学院，您发现了有关 TREX1 蛋白在使 HIV 成为如此成功的病毒中所起的作用的新信息。你发现了什么？

就像杂货店有专门的过道来展示不同的商品——冷冻食品、纸制品、罐头食品等等——我们的牢房也有专门用于特定任务的隔间。例如，我们的 DNA 位于细胞核中。这使它与周围的胞质溶胶分开，在那里我们的细胞防御系统可以识别和去除有时可能潜入的外来物质，例如病毒 DNA。当这种所谓的细胞溶质 DNA 激活细胞的防御系统时，称为核酸酶的特殊蛋白质会降解并赶走入侵者。 TREX1 是这些核酸酶之一。

然而，HIV 可以利用 TREX1 的正常职责来增强感染。这是因为 TREX1 优先降解“未加工”的病毒 DNA，而这恰好与整合不相容。换句话说，TREX1 专注于去除无论如何都不会伤害细胞的病毒 DNA。这具有增加细胞中能够整合的病毒DNA比例的不幸效果。随着时间的推移，这会导致 HIV 感染。我们于 2021 年在《病毒学杂志》上发表了这项工作。

在这一发现之前，科学家们认为 TREX-1 通过帮助病毒 DNA 逃避先天免疫系统的检测来帮助驱动 HIV 感染。现在我们知道它发挥了更积极的作用，使病毒 DNA 更容易整合到细胞核中的基因组 DNA 中。

 

多么出乎意料且重要的发现！关于艾滋病毒如何发挥作用，是否还有悬而未决的问题？

绝对地。一个关键问题与组蛋白有关。这些是为染色体提供结构支持的蛋白质，就像一种分子支架。科学家们正在努力了解组蛋白上的标记是否可以显示 HIV 可以整合的位置。这项工作可以帮助开发针对这些标记的药物，以减缓整合。

另一个悬而未决的问题与 HIV 潜伏期有关。长期以来，人们一直观察到，在初次感染后，艾滋病毒会在很长一段时间内保持沉默，然后突然再次活跃。我们不确定为什么会发生这种情况，但它一直是寻找治愈方法的主要障碍之一。这是因为，抗逆转录病毒药物仅在病毒活跃时起作用，对任何潜伏的 HIV 宿主几乎没有影响。解开这种潜伏期之谜对于找到治愈 HIV 的方法至关重要。

 

让我们看看你目前的博士后研究，其中涉及一种叫做内源性逆转录病毒 (ERV) 的东西。这些是什么，为什么它们很重要？

让我们把定义分为两部分。逆转录病毒是一种将其基因组材料的副本插入它进入的宿主细胞的 DNA 中的病毒，从而成为宿主细胞基因组的永久部分。 HIV是逆转录病毒的典型例子。而“内源性”仅仅意味着存在于生物体的种系 DNA 中，例如动物或人类。

显示 RNA 如何在细胞之间转移的图。 (A) 逆转录病毒 Gag 多蛋白介导衣壳形成，将病毒基因组包装并转移到新感染细胞的细胞质中。 (B) 小鼠 Arc 和果蝇 Arc1 (dArc1) 蛋白的寡聚化组装成病毒样衣壳。图片来源：Nicholas F. Parrish，Keizo Tomonaga，2018，细胞。

我们大约 8% 的基因组是由病毒序列组成的。这些是数百万年前整合到我们的种系中的病毒感染的残余物。 TREX1 可能协助了其中一些古老的整合事件。

大多数人类内源性逆转录病毒 (hERV) 已经失去了它们曾经拥有的任何致病成分，而如今，其中一些在我们的身体中发挥着重要作用。例如，一种参与胎盘功能的蛋白质（它可以滋养发育中的胎儿）来源于 ERV 的包膜蛋白。另一个引人入胜的例子是 Arc 蛋白，它在大脑如何记忆中起着不可或缺的作用，并且在神经科学领域众所周知。

Arc 源自一种古老的病毒 Gag 基因，在结构上与 HIV 中发现的同名蛋白质相似。最近有人提出，Arc 可能在大脑中保留了一些类似病毒的功能。在哥伦比亚，我们渴望描述 Arc 蛋白潜在的 Gag 样特性，并且特别兴奋地发现这些功能是否会影响 Arc 在大脑中的作用。那么，我们的记忆方式是否存在病毒成分？似乎是这样，但这就是我们想要找出的。

 

到目前为止，我们对 Arc 了解多少？你发现了什么？

好问题！ Arc 蛋白非常迷人，因为它可以做很多事情。最初，研究人员注意到大脑中的 Arc 水平随着神经元活动的激增而增加。后来，它与突触可塑性有关——这是一个被认为与形成和巩固记忆有关的关键过程。我们也对最近的发现很感兴趣，该发现表明 Arc 可以自组装成一种称为衣壳的结构，这种结构包裹着 RNA——这种现象也是 HIV 等逆转录病毒的标志。我们现在正在探索的令人兴奋的想法是，Arc 正在介导 mRNA 跨突触的转移，从供体细胞到受体细胞，可能是为了响应神经元活动，从而改变突触的特征。

到目前为止，这就是我们对 Arc 的了解。但我们还不知道是什么驱动了 Arc 进行自组装，或者衣壳内包装了哪些 RNA。我们正在研究这些和其他问题，现在的重点是 Arc 如何从细胞中释放出来，以及了解将 RNA 包装到 Arc 衣壳中的要求。

虽然还有很多东西有待发现，但令人兴奋的大局观是，我们的大脑活动可能在某种程度上取决于类似病毒的活动。如果是这样的话，这将是一个新发现。我很幸运能够与逆转录病毒的权威专家史蒂夫·戈夫一起研究这些问题。

最后，您对 Simons Junior Fellowship 有何看法？

与在城市接受培训的其他初级研究员建立联系，尤其是在我们每周的晚宴期间，不仅是潜在合作的来源，也是从新角度思考我的工作的机会。

当我向物理学家描述我的工作时，他们会问与我通常与之交谈的生物学家不同的问题，反之亦然。我希望我的问题也能激发其他初级研究员以新的方式思考他们的工作。