尽管人类自古以来就一直在探索精神活性药物，但它们的实际工作原理在很大程度上仍然是个谜。研究人员在揭示不同药物的生化影响方面取得了广泛进展，例如它们的靶分子以及它们如何塑造突触传递。但揭示特定药物如何改变神经活动以增强注意力、缓解抑郁或抑制震颤仍然是一个更加困难的挑战。
然而，随着研究人员利用系统和计算神经科学工具以全新的视角重新审视药理学，这种情况开始发生变化。这些科学家希望探索特定化合物如何改变神经动力学，这将为这些药物如何发挥其认知作用提供新的见解，并为测试神经编码的基本假设提供一种新方法。
“精神科药物在探索注意力、记忆、决策和运动等复杂或认知功能方面具有巨大潜力，但直到最近，我们才开始就这些过程如何在系统和计算水平上发挥作用提出可靠的假设， ” Nicole Rust说，她是宾夕法尼亚大学的神经科学家，也是 Simons Collaboration on the Global Brain 的研究员。 Rust 对她称之为将旧药物与高度计算假设相结合的“复古现代”方法感到兴奋。
随着用于记录具有单细胞分辨率的更大群神经元活动的工具的可用性激增，以及数据分析和理论的进步，这些新的发展正在展开。结果是一系列新发现的神经活动和复杂行为之间的相关性，以及试图解释它们的新模型。现在，科学家们正在寻找操纵这些系统的方法，并对他们的模型进行测试。
研究人员可以使用具有特定行为影响的药物来测试有关潜在神经生理学的假设。干扰神经活动（例如损伤）的传统方法提供了一种强大的锤子方法，但它们可能并不总是足够集中或与生理相关。光遗传学或化学遗传学等现代工具提供了更高的空间和时间分辨率，但并不总是对行为产生明显的影响。对于许多高阶认知过程，甚至可能没有明显的大脑区域、投射或细胞类型可以作为目标。系统性给药的精神活性药物提供了一种修补分布在大脑中的复杂过程的方法。研究人员可以根据其已知的行为影响选择一种药物，并使用它来测试有关潜在神经生理学的假设。希望结果将提供基础和临床见解，帮助系统神经科学变得更容易翻译。
“很多这些药物在我们对神经传递一无所知之前就被发现了，但它们现在可能是回答我们关于神经活动的许多问题的关键，”Rust 说。
使用利他林转移签名
哌醋甲酯，商业上称为利他林，是治疗儿童和成人注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的主要药物。在分子和细胞水平上，利他林与多巴胺和去甲肾上腺素系统相互作用并调节突触可塑性。 “但如果有人问我们这些东西如何帮助人们集中注意力，我没有答案，”Rust 说。
由于匹兹堡大学的神经科学家和 SCGB 研究员Marlene Cohen实验室最近的工作，这种情况开始发生变化。 Cohen 是视觉感知和注意力计算模型的先驱，他从恒河猴的多电极记录中获悉。在 2022 年 4 月发表在PNAS上的研究中，科恩和合作者在解释利他林的作用机制方面取得了重大进展。选择研究这种药物的动机是更基础的科学问题。 “我们主要只是在寻找一种很有可能改变行为的扰动工具，”科恩说。
独立神经元（左）对相同刺激的反应不同。相关的神经元具有相似的电活动模式。马琳·科恩多年来，她的团队一直在训练猕猴执行空间注意力任务，同时该团队使用微电极阵列监测视觉皮层的活动。在任务中，猴子被呈现两种视觉刺激，提示它们注意其中一种，并要求它们检测其中一种或另一种的细微变化。也许不足为奇的是，当改变的刺激是他们所关注的刺激时，他们往往表现得更好。在 2018 年 1 月发表在《科学》杂志上的一项先前研究中，博士后研究员和 SCGB 研究员Amy Ni发现，当动物关注其中一个视觉刺激时，响应该刺激的神经元显示出较少的相关变异性，这是衡量活动多少的指标一组中的单个神经元倾向于一起波动。
换句话说，注意力似乎抑制了神经元之间的相关性，使每个神经元能够更独立于其邻居而行动。这有助于人们编码更多的视觉信息，提高信噪比，并允许更多有价值的信息流过电路。
有了一个优雅的注意力假设，科恩现在想进一步测试它。 “在大多数实验中，我们在一组有限的条件下测量大脑，然后制作我们认为它如何工作的模型，”她说。 “我们需要一些东西来将系统推入操作的不同部分，看看我们的模型是否仍然有效。”注意力是一个分布式过程，因此分布式操作似乎是最清晰的起点。由于这种药物似乎利用了大脑的自然注意力机制，科学家们可以操纵这些网络，而不必完全理解它们。 “药物对大脑的系统性影响既是它们的弱点，也是它们的强项，”科恩说。
在执行空间注意任务之前，猴子每隔几天接受口服剂量的利他林。科恩认为，如果相关神经元变异性的变化是注意力和行为变化的原因，那么在利他林影响下观察到的猴子行为的任何变化都应该与这种神经特征的相应变化有关。
事实上，这正是他们发现的。利他林提高了猴子检测参与刺激的视觉变化的能力。在这些相同的试验中，调整到参与刺激位置的视觉神经元显示出相关变异性降低。重要的是，当猴子没有注意其感受野中的刺激时，利他林不会影响神经元的相关变异性。因此，即使药物是全身给药的，它也只会增强相关信号。 “利他林帮助他们感知他们正在关注的事物，而不是他们试图忽略的其他刺激，”科恩说。
“Marlene 所做的非常重要，因为她是第一个在系统和计算层面上真正为精神科药物建立作用机制的人之一，填补了理解健康和受损状态下注意力的关键空白，”Rust 说。
科恩假设利他林对其他大脑区域的信噪比也产生类似的影响，斯坦福大学 SCGB 研究员Krishna Shenoy实验室的新工作似乎也同意这一点。研究生Jessica Verhein和Saurabh Vyas正在使用利他林来探索灵长类动物运动皮层神经编码的假设。例如，Shenoy 和合作者已经证明，在猴子移动之前，运动皮层神经元群会显示出针对即将到来的伸展方向调整的“准备”活动。如果利他林确实像科恩的工作所暗示的那样提高了信噪比，那么这项准备活动可能会显示出对即将到来的范围更清晰的调整。在初步结果中，这正是他们发现的。
Shenoy 的实验室还确定了与反应时间和运动速度相关的特定神经特征，这两者都由利他林增强。在猴子到达前几毫秒，研究人员发现运动神经元活动与反应时间相关。 Verhein 和 Vyas 发现，在利他林存在的情况下，这种“触发”信号显示出更陡峭的斜坡，并且猴子的反应时间减少。一旦动物开始到达，“执行”信号就会以种群活动中不同的旋转动力学的形式出现。然而，目前尚不清楚这些旋转中的移动速度是如何表示的。研究人员现在发现利他林产生更快的到达运动，这似乎转化为更高的旋转频率。 “利他林一直是了解这些神经特征并测试它们与运动的关系的绝佳工具，”Verhein 说。 “我们现在可以利用这些信息来开发更有针对性的疗法来改善运动功能，这也非常令人兴奋。”
与氯胺酮断开
虽然利他林似乎可以增强现有的认知机制，但研究人员正在转向寻求相反的氯胺酮——这种药物独特的扰乱认知的能力。氯胺酮是一种麻醉药物，可诱导解离和离体体验。这些影响使其成为研究大脑如何处理您的身份和位置的强大工具。
“解离是一种有趣的大脑状态，在这种状态下，通常融合在一起的认知过程会突然分离，”斯坦福大学的神经科学家和精神病学家Karl Deisseroth说。 “感知、行动和你的自我意识不再是单一的，而是相互竞争的信息流，因此，它是了解一些非常基本的神经科学问题的好窗口。”
除药物外，外伤、癫痫或神经精神疾病也可能导致分离。为了研究这种大脑状态如何影响神经活动，Deisseroth 的团队给小鼠服用氯胺酮，并通过广域成像观察了整个背侧皮层。 Deisseroth 说，全脑成像工具的“近期革命”对于探索精神科药物的全身效应至关重要。他说，他们的发现完全出乎意料。
小鼠皮质活动的广域成像显示，氯胺酮在压后皮质 (RSP) 中引起明显的振荡，如神经活动的节律性增加（红色）和减少（蓝色）所示。卡尔·戴瑟罗斯
氯胺酮诱导了 1 到 3 Hz 的节律，集中在压后皮层的第 5 层，该节律与解离行为有关。在这个频率范围内的振荡并不新鲜，但看到它们如此局限于一个皮层区域却是新鲜事。
当研究人员通过对压后神经元的节律性光遗传学刺激来模拟这种脉冲时，他们在小鼠身上重现了解离的迹象。运动反射显示动物仍然可以检测到厌恶刺激，但它们不再表现出情绪或自我保护行为，这表明感觉信号和自我意识之间存在脱节。
通过从人类癫痫患者的相应大脑区域进行记录，研究人员发现，当患者经历癫痫发作前的分离先兆时，会出现类似的节律。科学家们甚至能够对大脑区域进行短暂的电刺激，而大脑区域本身会引起患者的分离感。
然后，研究人员回到他们的小鼠模型，研究这种局部节律如何导致分离。使用 Neuropixel 探针，他们发现连接到压后皮质的丘脑核接收到振荡信号并同步波动。反过来，这些细胞核抑制了与不同皮层区域相连的其他邻近细胞核，使这些皮层网络彼此不同步。 Deisseroth 说：“这是对丘脑皮质模块作用的惊人而美丽的展示，它不仅可以促进分离，而且可能在控制当前大脑状态中包含或排除哪些信息方面具有更广泛的作用。”该研究于 2020 年 9 月发表在《自然》杂志上。
“这项研究最酷的地方在于，他们记录了人类和老鼠的相似大脑区域，并观察了相同触发器在两者中的影响，”斯坦福大学神经科学家和训练有素的精神病学家Rob Malenka说，他合作开展了一项研究。研究。 Malenka 长期以来一直在研究药物的分子和细胞机制，但他希望接受药理学的系统神经科学家能够获得新的见解。 “神经动力学很难单独解释，但拥有一种引起独特行为的药物可以让你将神经活动的这些有趣变化与这些有趣的变化联系起来，”Malenka 说。
受这些对解离的见解的启发，其他团体现在正在使用氯胺酮来进一步探索体外体验的空间编码。一个这样的项目由斯坦福大学神经科学家和 SCGB 研究员Lisa Giocomo实验室的研究生Francis Kei Masuda领导。 Masuda 正在从内侧内嗅皮层的网格细胞中记录，而老鼠则在虚拟现实走廊中导航。网格细胞充当大脑的内部 GPS 系统，代表动物在笛卡尔空间中的位置。在这些实验中，每个空间单元代表走廊内的几个不同位置，只要鼠标经过它们就会发射。
“当有人服用氯胺酮时，他们的空间感会变得混乱，因此看到这种体验如何在这些空间细胞的活动中表现出来是非常诱人的，”Masuda 说。虚拟现实迷宫允许空间刺激的一些扭曲，但要将空间体验操纵到这种极端，“除了药物之外，这不是很容易以任何方式重新创造的东西，”他说。
增田在氯胺酮起效之前开始录音，让他观察药物进出老鼠大脑时的效果。初步研究表明，氯胺酮确实会改变内嗅皮质内的空间编码。急性地，细胞不再对空间信息作出反应，几乎随机激活，不参考鼠标的位置。
然后，突然，随着药物的消退，电路又重新组合在一起。单元格再次像网格单元格一样触发，但现在它们代表的位置集与以前不同。尽管单个神经元的调整发生了变化，但整个网络似乎仍然在计算和传达相似的空间信息。
Masuda 及其同事现在正在研究电路的计算模型，以解释它如何如此有效地重新映射环境。他认为这种重置可能有助于解释氯胺酮的解离作用，以及它的临床潜力。 “当氯胺酮消失时，并不是你认为自己处于一个全新的地方，而是你可能会以全新的眼光看待周围环境，”增田说。 “也许这种大脑持续活动的刷新与氯胺酮对抑郁和反刍的积极影响有关。”
这些概念可能反映了这种药理学方法的下一章。正如马伦卡所说，“系统神经科学中药物的最大优势可能在于它们激发的新问题。”