几个月后， 一项大胆的临床试验可能会从根本上降低最脆弱人群的心脏病发作风险。如果一切顺利，它只需要一枪。
这不是普通的拍摄。该试验由总部位于马萨诸塞州的生物技术公司Verve Therapeutics领导，将是首批直接在人体内测试遗传碱基编辑器的试验之一。作为基因编辑工具 CRISPR-Cas9 的一种变体，碱基编辑器在首次引入时因其在不破坏脆弱 DNA 链的情况下替换单个遗传字母的效率而一举成名。因为它比经典版本的CRISPR更安全，新工具点燃了人们希望它可以用于治疗遗传疾病的希望。
Verve 的首席执行官 Sekar Kathiresan 博士注意到了这一点。哈佛大学的心脏病专家 Kathiresan 想知道碱基编辑是否可以帮助解决我们这个时代的主要杀手之一：心脏病发作。这似乎是一个完美的测试用例。我们知道心脏病发作的一个主要原因——高胆固醇水平，尤其是一种称为 LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的版本。我们还知道控制其水平的几个主要基因。而且——最重要的是——我们知道 DNA 字母交换在理论上可以显着降低 LDL-C，进而降低心脏病发作的风险。
只有一个问题：我们不知道基础编辑器在活人体内的行为方式。
胆固醇舞
LDL-C 就像一块含有少量蛋白质的脂肪口香糖。它通常在血液中旋转，最终被拉进细胞中的气泡状“船”，并在充满酸的隔间中被吃掉（是的，细胞生物学非常奇怪）。瞧——血液中的脂肪较少。
为此，LDL-C 需要停靠在细胞上。对接点被恰当地命名为 LDLR，“R”代表受体。就像一个高效的船坞一样，该单元根据 LDL-C 的水平控制有多少码头可用。如果没有足够的胆固醇，细胞就会指示“处理程序”PCSK9 来破坏码头。
但 PCSK9 有时会变得过于热心。如果没有足够数量的码头，LDL-C 就没有东西可以抓住并积聚在血液中。最终，它会粘在血管壁上并形成令人讨厌的外壳，从而缩小血液供应基础设施并增加心脏病发作或中风的风险。整个过程在家族性高胆固醇血症 (HeFH) 中进入高速运转状态，PCSK9 中的 DNA 字母变化加速，进而使胆固醇飙升——通常达到危及生命的水平。
几十年来，PCSK9 一直是科学家们的目标。他汀类药物是一种流行的选择，但它们只针对症状——高胆固醇——而没有解决潜在的遗传问题。几种药物，例如抑制其作用的抗体，于 2015 年获得 FDA 批准。关闭基因表达的另一种选择是小干扰 RNA，它于 2021 年上市。但这两种治疗方法都需要经常注射——有些是在医生办公室——让他们终生奋斗。它们也不是为更多有心脏病发作风险的人设计的。
有没有一种方法可以一针见血地治疗心脏病，而不是一生的投资？
灵长类动物的成功
2021 年，Kathiresan 采取了激进举措：忘记暂时性疗法——让我们瞄准源头。
利用 CRISPR 碱基编辑器，他的团队在之前的小鼠研究基础上进行了研究，结果表明，单次注射称为 ABE8.8 的碱基编辑器可以降低健康猕猴的 PCSK9 和 LDL 胆固醇水平。
治疗是一件艺术品。它包含两种易于合成且成本低廉的成分：一种在体内制造碱基编辑器的 mRNA，以及一种将碱基编辑器引导至正确 DNA 位点的引导 RNA (gRNA)。然后将这些成分包裹在脂质纳米颗粒（本质上是脂肪气泡）中，然后注入猴子的血液中。
与通常需要病毒搭便车的经典 CRISPR 治疗不同，脂质纳米颗粒更安全，因为它们不存在整合到基因组中的风险。它们也很容易被肝脏吸收。作为胆固醇代谢的主要来源，肝脏是测试基因编辑器和传递机制的完美候选者。
只需一次输注，该疗法在编辑 PCSK9 基因时的频率为 63%。两周后，猴子的胆固醇水平下降了一半以上。这不仅仅是一个昙花一现，而是一个避免：八个月后，猴子的 PCSK9 水平只有以前的 10%，而且胆固醇一直很低。活组织检查和血液测试也表明猴子几乎没有副作用。
基因编辑器的特异性也令人震惊。在一个屏幕中，只弹出一个 DNA 位点进行脱靶编辑。然而，该站点可能是特定于猴子的，并且在人类肝细胞的测试中从未被标记为问题。
荷兰 Hubrecht 研究所的 Eva van Rooij 博士当时没有参与这项研究，他说，这是“CRISPR 碱基编辑的巨大治疗潜力”的一个令人兴奋的例子。 “当然，必须解决有关脱靶突变、免疫原性和器官靶向的问题。即便如此，随着基于 CRISPR 的系统的快速发展，精确基因组编辑的优势超过临床翻译的劣势似乎只是时间问题。”
范式转变
直接编辑人体内的基因以预防心脏病发作似乎有些极端。但该团队有理由追求一劳永逸的战略。
主要类型的肝细胞具有相对较长的寿命。这意味着“一次性使用基因编辑成分来永久抑制肝脏中的 PCSK9 功能可能会持续数十年，从而提高生活质量并降低医疗成本，”van Rooij说。
Verve 并不是唯一一家关注心脏病范式转变的公司。与此同时，由苏黎世大学的 Gerald Schwank 博士领导的另一项研究采用了类似的 CRISPR 碱基编辑方法，发现一个月后 PCSK9 水平降低了 26%，第二次给药后疗效提高。另一项针对 PCSK9 的研究采用了反义寡核苷酸 (ASO) 的不同途径，反义寡核苷酸 (ASO) 是一串阻断基因的 DNA 字母。在这里，治疗是口服而不是注射，关闭 PCSK9 的速率。
对于 Verve 来说，临床试验的大部分内容都在进行，该试验将于 2022 年年中在新西兰进行。如果成功，这将是直接在体内使用碱基编辑器的首次尝试，并且可能是管理心脏病发作的永久解决方案。首先，该试验将只招募患有 HeFH 的人，这种遗传疾病会导致极高的胆固醇水平。第一阶段主要关注安全性，尽管改进（如果有的话）也可能在分析后出现。 Verve 预计将在 2023 年左右获得初步结果。同时，该公司还在向英国和美国申请临床试验绿灯。
公司前方有一场斗争。尽管在小鼠和猴子的临床前试验中被认为是安全的，但人体免疫系统仍可能攻击运载工具。这种治疗也可能面临患者的不情愿，因为它直接编辑基因组。长期治疗和副作用仍然未知。最后，治疗费用—— 估计在 50,000 美元到 200,000 美元之间——对一些人来说是高不可攀的。例如，他汀类药物可以低至每月 29 美元，但确实需要长期治疗。
Verve 已经着眼于未来。他们说：“我们将首先关注患有危及生命的动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的成年人，然后将其扩展到更广泛的疾病患者群体。”
同时，法律和报销设备需要付诸行动。致博士。阿姆斯特丹大学的 Coen Paulusma 和 Piter Bosma 此前曾对猴子研究发表过评论：“在不久的将来让患者能够使用这些改变生活的疗法是监管机构、健康保险公司和政府的任务。鉴于这些令人兴奋的技术发展步伐，要跟上它们的步伐将是一项挑战。”
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