简单的基因电路暗示干细胞如何找到新的身份

据估计，人体包含超过 200 种细胞，全部来自一个受精卵。皮肤细长的细胞、神经节分支的神经元、肥大的脂肪细胞、极其敏感的视杆细胞和视锥细胞——所有这些都是长期发育过程的产物，在此过程中，它们的物理形态发生了面目全非的变化。然而，除了少数例外，所有这些细胞都携带与受精卵相同的基因。从一个细胞到另一个细胞的唯一变化是哪些基因是活跃的。

但是基因相同的细胞是如何分流成不同的身份的呢？在分子水平上发生了什么将干细胞转化为皮肤细胞，为什么它们会保持这种状态而不是变成肌肉或脂肪？

研究人员一直在努力回答这些问题，这些问题与所有复杂生物的发育有关，无论是芥菜植物、蜈蚣还是蓝鲸。遗传模型的早期尝试总是缺乏生物学家在自然界中看到的重要方面——尤其是一种简单性，使他们能够扩大规模以定义多种细胞命运。

现在，加州理工学院的一群具有物理学背景的生物学家在《科学》杂志上报道说，他们设计了一个简单的基因网络，可以产生令人惊讶的复杂、栩栩如生的行为。它可能代表着理解大自然如何告诉细胞分化的重要进展。

研究人员还观察了细胞对变化的反应。通过改变细胞环境中化学物质的浓度，它们可以破坏转录因子蛋白的稳定性；正如预测的那样，这导致细胞在状态之间移动。然而，有趣的是，工程细胞的反应部分是由它们的历史决定的。当化学试剂的浓度从高到低时，它们会切换状态——但当浓度再次升高时，它们并不仅仅是恢复。

这种行为不对称在本质上具有相似性，例如，经历过稀缺时期的细胞可能会一直处于囤积能量的状态。重置环境不会抹去细胞的体验。

穿越细胞景观

“这非常聪明，”波士顿大学教授 Ahmad Khalil 说，他与人合着了一篇关于 Elowitz 和 Zhu 的Science论文的评论。 “[它]展示了你如何通过增加或减少蛋白质稳定性来穿越这个景观——重塑这个景观——不同的状态。”

这是一项意义深远的成就，因为今天任何导致巨大多细胞生物沸腾复杂的过程都必须从非常简单的开始，而且它很可能依赖于一些基本的和可变的东西，比如蛋白质稳定性。埃洛维茨和朱描述的系统表明，像这样的原理足以产生我们在自然界中看到的巨大多样性。

Wang 开发了具有四种稳定状态的大肠杆菌系统，他认为研究人员的建模利用了非线性动力学，这是一个数学分支，用于处理通常具有复杂、令人惊讶的结果的系统。 “整个基因调控网络是一个非线性网络，”他说。虽然非线性通常会导致混乱，但在生物学中通常不会。 “所以那里肯定有其他东西，一些深刻的原则和规则，使事情变得如此复杂但又如此强大。”

“从理论上讲，如果你拥有一个由八个转录因子组成的主网络，你就拥有了拥有形成人体的所有可能性的核心机制，”王补充道。事实上，Elowitz 和 Zhu 在他们的 MultiFate 论文中写道，仅使用 11 个转录因子，就应该有可能产生 1000 多个稳态。

“在纸面上，它非常具有可扩展性，”王说。 “但当你扩大规模时，需要谨慎。在生物学中，未知的东西太多了。我们可能会看到一些我们意想不到的东西。”

展望未来，Khalil 推测，研究人员可能希望使用 MultiFate 系统来控制细胞生长和变化的真实方面，而不仅仅是它的颜色。也许引入患者的细胞可以被设计成通过遵循理想的发育路径来响应他们的环境。例如，如果他们感觉到癌症，他们可能会以诊断或治疗有用的方式发展。 “这是一个非常酷的概念，”他说。

对 Elowitz 来说，该系统是了解生物学的大量怪异不仅仅是一台 Rube Goldberg 机器的大门。这位艺术家异想天开的装置以最多的步骤执行简单的任务，是“不可进化设计的完美体现，”他说 – 做它应该做的事情，但没有别的。

“自然系统……可能看起来像这样，因为我们不完全了解正在发生的事情，”他说。 “一旦我们了解了看待它的正确方式，我们就有希望将它视为一个简单的设计。”