癌细胞会窃取并毒害负责抵抗它们的细胞。
癌症是狡猾的渗透者,非常擅长细胞战争。当恶性细胞扩张时,它们会削弱人体的免疫防御。
几十年来,癌细胞如何学会躲避免疫攻击一直困扰着科学家。本周《自然》杂志上的一项研究给出了一个令人惊讶的答案:它们从追捕它们的免疫细胞中窃取健康的线粒体(细胞的能量发源地)。反过来,癌症将自身受损的线粒体泵入健康的免疫细胞,逐渐从内部破坏它们。
科学家们一直认为线粒体是在细胞内产生的,并在那里度过一生。新发现挑战了这一教条,表明线粒体是可移动的——至少在癌症和肿瘤浸润免疫细胞中是可以抵抗它们的。
日本研究小组分析了三名癌症患者的两种类型的细胞,发现被受损线粒体毒害的抗癌免疫细胞最终失去了抵抗能力。如果没有健康的能量来源,细胞就会陷入一种称为衰老的状态,无法再发挥作用或分裂。
与此同时,癌细胞从攻击者那里窃取健康的线粒体,以满足它们对能量的需求,从而使它们能够分裂和扩散。在对培养皿和小鼠的测试中,研究小组发现,阻断这种线粒体交换可以减缓癌症的生长,并使常见的免疫疗法更加有效。
斯坦福大学的霍顿·梅克(Holden Maecker)没有参与这项研究,他告诉《自然》杂志,这一发现“听起来很疯狂,就像科幻小说一样”,而且“可能是一种我们没有研究过的全新生物学”。
华盛顿大学医学院的乔纳森·布雷斯托夫(Jonathan Brestoff)写道,这种交换“是一种新发现的阻碍抗癌防御的机制”,他也没有参与这项研究。
能源磨坊
线粒体是生命的重要组成部分。这些长方形的细胞器富含蛋白质,可将食物中的燃料转化为能量。与其他细胞器不同,线粒体脱颖而出,因为它们携带自己的遗传物质。
让我们回溯一下。
我们的大部分 DNA 都位于细胞核中。但线粒体也含有自己的基因,称为线粒体DNA。这些很可能是他们过去的残余。一个常见的理论是,线粒体最初是独立的细胞,在地球上复杂生命开始时被另一种早期类型的细胞“吃掉”。最终,两者形成了联盟,线粒体增加了细胞的能量产生,而细胞则保护了线粒体。
如今,线粒体DNA大多独立于我们细胞的核遗传物质而运作。它存储在 DNA 环中(就像在细菌中一样)。与我们的其他 DNA 不同,线粒体 DNA 从未进化出复杂的修复机制,而且很容易积累突变。
当线粒体产生能量时,它们也会通过将有毒废物排入周围环境来损害自身。细胞通常会处理失效的线粒体,为健康的替代品腾出空间,从而使细胞工厂和我们的身体保持运转。
这个过程在癌症中出现了问题。
警察与强盗
癌细胞不断生长。它们需要源源不断的能量来满足重复复制DNA以进行分裂、生长和传播的需要。但癌细胞中的线粒体经常发生突变,难以为其苛刻的宿主提供足够的能量。
近几十年来,科学家们注意到一些细胞可以将线粒体运送到其他细胞。大多数情况下,这个过程似乎可以帮助陷入困境的邻居。但早期迹象也表明线粒体转移可能导致癌症生长。一项研究发现,肿瘤细胞与健康的免疫细胞连接,吸走线粒体,耗尽攻击者的能量,同时增强自身的能量——至少在培养皿中是这样。
这种情况是否发生在癌症患者身上尚存在争议。这项新研究描绘了一幅更清晰的图景。
研究小组从三名癌症患者身上采集了肿瘤和抗癌免疫细胞(在本例中为肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL))样本,并分析了他们的线粒体 DNA 组成。通常,每种类型的细胞都有自己的 mtDNA 突变“条形码”。
对于每位患者来说,两种细胞类型都具有相同的癌性条形码,这表明肿瘤中的线粒体可能会跳向并接管攻击者。
当研究小组观察这些细胞(现在在实验室中一起生长)时,他们发现癌症 mtDNA 几乎完全取代了一些免疫细胞中的天然 DNA。研究小组还发现,癌细胞通过发出钻入癌细胞的纳米管,从免疫攻击者那里窃取健康的线粒体。与此同时,癌细胞将自身受损的线粒体(封装在脂肪泡中)喷向免疫细胞。
布雷斯托夫写道:“这些发现首次明确证明两种细胞类型之间存在线粒体双向交换。”
受损的线粒体通常不会留在健康细胞内。它们很快就会被送入细胞“垃圾箱”。然而,那些从癌细胞遗传而来的细胞上点缀着一种蛋白质,可以将它们隐藏在细胞之外。就像泄漏的化工厂一样,突变的线粒体在不被发现的情况下在内部悄然溃烂。
随着时间的推移,被劫持的免疫细胞慢慢降解。它们不再能够分裂,进入了“衰老”——一种类似僵尸的状态,它们分泌出有毒的蛋白质汤,进一步降低了它们的抗癌能力。简而言之,通过剥夺这些细胞的健康线粒体,癌细胞将身体的一线防御变成了帮助它们生长的盟友。
切断生产线
接下来,研究小组在肿瘤中的肿瘤线粒体上点缀了一种夜光蛋白来追踪它们,并将它们植入小鼠体内。
他们发现,含有癌症来源线粒体的小鼠体内的免疫细胞在抵抗癌细胞方面的效果要差得多。该团队解释说,他们“筋疲力尽”。受污染的细胞难以维持足够的能量来抵御癌症,并且无法再复制。然而,阻止线粒体转移的药物可以使疲惫的细胞恢复活力,并使普通癌症免疫疗法的治疗更加有效。
尽管结果是在小鼠身上进行的,但线粒体转移也可能在人类癌症中发挥以前未被认识到的作用。研究小组分析了大约 200 名患有两种癌症的患者的临床数据,发现线粒体 DNA 突变增加与较差的结果相关,即使患者正在接受免疫治疗。
线粒体健康经常在衰老的背景下进行研究。这些结果可能会激发人们对其如何影响癌症和其他疾病的新兴趣。我们仍然不知道癌症中的线粒体到底是如何损害免疫细胞的。但进一步的研究可能会激发新的治疗方法来阻止线粒体交换。已经存在多种追踪线粒体的工具。下一步将研究扩展到癌症生物学将是相对容易的。
布雷斯托夫写道,尽管其他细胞类型之间“这种线粒体交换有多普遍”仍有待确定,但这项研究提出了关于其在其他疾病中的作用的新问题。