这只老鼠——绰号小竹，或小竹——有着好奇的眼睛、毛茸茸的鼻子和茂盛的毛皮，敏捷地栖息在竹秆上，在镜头前摆出漂亮的姿势。但是这种老鼠在自然界中并不存在。
小朱在北京的一个实验室制造，突破了基因工程和合成生物学的可能性。老鼠和它的同胞同胞只有 19 对，而不是通常的 20 对染色体。在一项大胆的实验中，将两块不同的染色体人工融合在一起，该实验提出了一个问题：与其调整单个 DNA 字母或多个基因，我们是否可以重新调整现有的基因组剧本，同时改组大量遗传物质？
这是一个登月计划。如果基因组是一本书，那么基因编辑就像复制编辑——在这里和那里改变一个错字，或者通过仔细调整来修复多个语法错误。
染色体级工程是一种完全不同的野兽：它就像重新排列多个段落或改变文章的完整部分，同时希望这些变化增加了可以传递给下一代的能力。
重新编程生活并不容易。小朱的 DNA 构成是由经过万年进化压力优化的基因字母构建而成的。毫不奇怪，修补一本既定的基因组书籍通常会导致生活不可行。到目前为止，只有酵母能够在其染色体重新调整后幸存下来。
这项发表在《科学》杂志上的新研究使这项技术在老鼠身上成为可能。该团队人为地将小鼠染色体的块融合在一起。一对由 4 号和 5 号染色体组成的融合对能够支持发育成健康——如果行为有点奇怪——小鼠的胚胎。值得注意的是，即使这种结构转变为正常遗传学，小鼠也可以繁殖并将其工程遗传怪癖传递给第二代后代。
“我们在世界上第一次在哺乳动物身上实现了完全的染色体重排，在合成生物学方面取得了新的突破，” 该研究的作者、中国科学院的李伟博士说。
在某种程度上，该技术以极快的速度模仿进化。根据现有的突变率数据，这里介绍的基因交换类型通常需要数百万年才能自然实现。
这项研究并不完美。工程小鼠中的一些基因异常调低，类似于精神分裂症和自闭症中常见的模式。尽管这些老鼠长大成人，可以培育出健康的幼崽，但其出生率却远低于非工程老鼠的出生率。
西雅图弗雷德哈钦森癌症中心的进化生物学家哈米特马利克博士说，尽管如此，这项研究还是一次绝妙的研究，他没有参与这项研究。我们现在拥有这个“漂亮的工具包”来解决有关更大规模基因组变化的悬而未决的问题，有可能揭示染色体疾病。
等等，什么又是染色体？
这项工作利用了进化论建立新物种的长期遗传剧本。
让我们备份。我们的基因编码在 DNA 双螺旋链中，类似于漂浮在细胞内的丝带。它不节省空间。大自然的解决方案是将每条链缠绕在蛋白质线轴上，就像意大利熏火腿片在马苏里拉奶酪棒上旋转一样。额外的扭曲将这些结构包装成微小的圆盘——一根绳子上的图片珠子——然后包裹成染色体。在显微镜下，它们大多看起来像字母 X。
每个物种携带一定数量的染色体。人类细胞——除了精子和卵子——都有 46 条独立的染色体，排列成 23 对，遗传自父母双方。相比之下，实验室老鼠只有 20 对。一套完整的染色体称为核型，源自希腊语“内核”或“种子”。
混合和匹配染色体长期以来一直是进化的一部分。根据目前的估计，啮齿动物通常每百万年积累大约 3.5 次染色体重排；一些片段被删除，其他片段被复制或洗牌。对于灵长类动物来说，变化率大约是这个的一半。对于任何动物来说，在大块染色体上移动可能看起来很激烈，但如果可行，这些变化为进化完全不同的物种铺平了道路。例如，我们的 2 号染色体是由两个独立的染色体融合而成的，但这种调整在我们的近亲进化表亲大猩猩身上并不存在。
这项新研究旨在做得比进化更好：它问道，使用基因工程，我们能否将数百万年的进化浓缩到短短几个月？这不仅仅是为了科学好奇心：染色体疾病是我们一些最棘手的医学难题的基础，例如儿童白血病。科学家们之前曾使用辐射触发染色体重排，但结果并不容易控制，这使得这些动物无法生育新的后代。在这里，合成生物学家采取了更有针对性的方法。
第一步是弄清楚为什么染色体能够抵抗其组织的巨大变化。事实证明，交换或融合染色体块的一个主要问题是一种称为印记的生物怪癖。
我们从父母双方那里收到染色体，每组都包含相似的基因。但是，只有一组打开。印记的过程如何运作仍然是个谜，但我们知道它限制了胚胎细胞发育成多种成熟细胞的能力，并限制了它们在基因工程中的潜力。
早在 2018 年，同一团队发现删除三个基因可以覆盖干细胞中的印记生化程序。在这里，他们使用这些“解锁”的干细胞在基因上将两对染色体拼凑在一起。
他们首先将目光投向了染色体一和二，这是小鼠基因组中最大的两个。使用 CRISPR，该团队将染色体切开，使它们能够交换基因块并重新形成稳定的基因结构。然后将携带染色体变化的细胞注入卵母细胞 – 卵细胞。将所得胚胎移植到代孕雌性小鼠中以进一步成熟。
交换是致命的。人工染色体，即第 2 号染色体，然后是第 1 号染色体，或 2+1，在受孕后仅 12 天就杀死了发育中的胎儿。同样的两条染色体以相反的方向融合，1+2，运气更好，产生了只有 19 对染色体的活着的幼崽。小老鼠的体型异常大，在几次测试中，它们似乎比正常同龄人更焦虑。
第二个染色体融合实验表现更好。 4 号和 5 号染色体的体积要小得多，由此产生的胚胎——被称为 4+5——发育成健康的幼鼠。虽然也缺少一对染色体，但它们看起来非常正常：它们不那么焦虑，体重平均，成熟后产下的幼崽也缺少一对染色体。
换句话说，该团队在哺乳动物物种中设计了一种新的核型，可以代代相传。
一个全新的合成生物学世界？
对 Malik 来说，一切都与规模有关。通过克服印记问题，“就基因工程而言，世界就是他们的牡蛎，”他对《科学家》杂志说。
该团队的下一个目标是利用该技术解决疑难的染色体疾病，而不是设计突变物种。人工进化几乎没有指日可待。但这项研究确实展示了哺乳动物基因组令人惊讶的适应性。
“合成生物学的一个目标是利用设计的 DNA 序列产生复杂的多细胞生命，”作者写道。 “能够大规模地操纵 DNA，包括在染色体水平上，是朝着这个目标迈出的重要一步。”
图片来源：中国科学院