我最喜欢的童年夏日回忆之一就是被萤火虫包围。当太阳落山时，它们闪闪发光的光芒会像精致的仙女灯一样照亮后院。生物可以发光这一事实感觉就像魔法一样。
但这不是魔法。是酵素。
酶是生命的催化剂。它们驱动着我们新陈代谢的每一步，为植物的光合作用提供动力，推动病毒复制——在某些生物体中，它们触发生物发光，使它们像钻石一样闪耀。
与有助于加速化学反应但通常需要高温、高压或两者兼而有之的人造催化剂不同，酶非常温和。在概念上类似于用于烘焙的酵母，酶在维持生命的温度下工作。您所需要做的就是为它们提供基质和工作条件——例如，面粉和水——它们就会施展它们的魔力。
这就是为什么酶具有难以置信的价值的部分原因。从酿造啤酒到制造药物和分解污染物，酶是大自然的化学专家。
如果我们能超越自然呢？
本周， 《自然》杂志的一项新研究利用人工智能从头开始设计酶。华盛顿大学的 David Baker 博士的团队使用深度学习设计了一种新酶，它模仿萤火虫发出火花的能力，但在培养皿中的人体细胞内。总体而言，人工智能“幻化”了超过 7,500 种有前途的酶，这些酶经过进一步的实验测试和优化。由此产生的光足够亮，可以用肉眼看到。
与其天然对应物相比，这种新酶非常有效，只需要一点底物就可以照亮黑暗。它还具有高度特异性，这意味着该酶只偏好一种底物。换句话说，该策略可以设计多种酶，每种酶在自然界中从未见过，同时执行多项工作。例如，它们可以像迪斯科球一样触发多色生物发光，用于对细胞内不同的生化途径进行成像。有一天，经过改造的酶还可以“双击”药物，比如说，同时诊断一种疾病和测试一种治疗方法。
“生物体是非凡的化学家。他们不依赖有毒化合物或极端高温，而是使用酶在温和的条件下分解或构建他们需要的任何东西。新的酶可以使可再生化学品和生物燃料触手可及，”贝克说。
蛋白质设计
酶的核心只是蛋白质。这对 AI 来说是个好消息。
早在 2021 年，贝克实验室就开发了一种算法，可以仅根据氨基酸序列准确预测蛋白质结构。接下来，该团队使用 trRosetta 确定了蛋白质中的功能位点，trRosetta 是一位人工智能架构师，可以想象然后研究药物、蛋白质或抗体可以抓住的热点——为人类无法想象的药物铺平道路。
那么，为什么不使用相同的策略来设计酶并从根本上重塑自然界的生物化学呢？
酵素2.0
该团队将荧光素酶作为他们的第一个目标——使萤火虫发光的酶。
这不是为了童年的怀旧：荧光素酶广泛用于生物学研究。有了合适的伴侣底物，发光光子无需外部光源即可穿透黑暗，让科学家能够直接窥视细胞的内部运作。到目前为止，科学家们只发现了几种这些有价值的酶，其中许多不适合哺乳动物细胞。该团队表示，这使得该酶成为人工智能驱动设计的完美候选者。
他们设定了几个目标。第一，新的发光酶应该体积小并且在较高温度下稳定。第二，它需要与细胞很好地配合：当编码为 DNA 字母并输送到活的人体细胞中时，它可以劫持细胞内部的蛋白质制造工厂并折叠成准确的 3D 结构，而不会对其宿主造成压力或损害。第三，候选酶必须对其底物有选择性才能发光。
选择底物很容易：该团队专注于两种已经可用于成像的化学物质。两者都属于一个被称为“荧光素”的家族，但它们的确切化学结构不同。
然后他们遇到了问题。训练人工智能的一个关键因素是海量数据。大多数先前的研究使用开源数据库（例如蛋白质数据库）来筛选可能的蛋白质支架——构成蛋白质的骨架。然而，他们选择的第一种荧光素 DTZ（二苯基特拉嗪）几乎没有条目。更糟糕的是，它们序列的变化导致它们发光能力的不可预测的结果。
作为一种解决方法，该团队生成了他们自己的蛋白质支架数据库。他们选择的主干是从一种替代蛋白开始的，称为 NTF2（核转运因子 2）。这是一个疯狂的赌注：NTF2 与生物发光无关，但包含多个尺寸和结构上适合 DTZ 结合并可能发光的口袋。
采用策略奏效了。通过一种称为“全家族幻觉”的方法，该团队使用深度学习幻觉了两千多种基于 NTF2 样蛋白质骨架的潜在酶结构。然后该算法优化了结合口袋的核心区域，同时允许在蛋白质更灵活的区域中发挥创造力。
最后，AI 产生了超过 1,600 个蛋白质支架，每个支架都比原始的 NTF2 蛋白质更适合 DTZ。接下来，在RosettaDesign （一套用于蛋白质设计的人工智能和其他计算工具）的帮助下，该团队进一步筛选了 DTZ 的活性位点，同时保持支架稳定。总体而言，超过 7,600 种设计被选中进行筛选。在媒人的梦想（和研究生的噩梦）中，设计被编码成 DNA 序列并插入细菌中以测试它们的酶促强度。
一位获胜者获胜。它被称为 LuxSit（来自拉丁语，意思是“让光存在”），它结构紧凑——比任何已知的荧光素酶都小——而且非常稳定，在 95 摄氏度（203 华氏度）下保持完整结构。它起作用了：当给定其底物 DTZ 时，测试设备会发光。
设计师酶的竞赛
有了 LuxSit，团队接下来着手优化其能力。着眼于它的结合口袋，他们生成了一个突变体库，其中每个氨基酸一次突变一个，以查看这些“字母”变化是否影响其性能。
剧透：他们做到了。通过筛选最活跃的酶，该团队发现了 LuxSit-i，与 LuxSit 相比，它每秒向同一区域多输出 100 个光子。这种新酶也战胜了天然荧光素酶，比来自海三色堇的天然荧光素酶多照亮细胞 40%——一种在佛罗里达温暖海岸发光的海滩上发光的物种。
与其天然对应物相比，LuxSit-i 还具有靶向其底物分子 DTZ 的“精妙”能力，其选择性是另一种底物的 50 倍。这意味着该酶与其他荧光素酶配合良好，使研究人员能够同时监测细胞内的多个事件。在概念验证中，该团队使用 LuxSit-i 和另一种荧光素酶追踪涉及新陈代谢、癌症和免疫系统功能的两个关键细胞通路，证明了这一点。每种酶抓住它们的底物，发出不同颜色的光。
总的来说，这项研究进一步说明了人工智能在改变现有生化过程以及可能设计合成生命方面的力量。它并不是第一个寻找具有额外或更有效能力的酶的人。 早在 2018 年，普林斯顿大学的一个团队通过实验性地一次突变每个“热点”氨基酸，设计了一种新酶——这是一种乏味但有益的尝试。快进和深度学习是，咳嗽，催化整个设计过程。
“这一突破意味着原则上可以设计用于几乎任何化学反应的定制酶，”研究作者 Andy Hsien-Wei Yeh 博士说。
图片来源： Joshua Woroniecki来自Pixabay
原文： https://singularityhub.com/2023/02/28/scientists-are-using-ai-to-dream-up-artificial-enzymes/