社会行为神经科学的新纪元

COVID-19 大流行明显缓解了社交互动对我们健康的巨大影响，感到最孤立的人报告的心理健康问题、药物滥用和健康问题的发生率更高。自大流行开始以来，“令人痛苦的是，社会隔离对人们的情绪和身体健康确实具有有害影响，”加州理工学院神经科学家兼西蒙斯合作组织研究员大卫安德森说在全球大脑（SCGB）上。

尽管我们具有深刻的社会本性，但我们对社会行为的神经科学的理解远远落后于其他类型的行为。对苍蝇、鸟类、啮齿动物和其他动物的研究发现了专门的社会大脑区域和社会行为的全脑支持。但是，更深入地研究这些行为背后的神经编码（通常涉及多种相互作用的动物）一直受到技术限制的困扰。社会环境使得以足够的精度定量测量行为变得特别困难，相关的大脑区域也很难进入实验观察。 （有关更多信息，请参阅“ 问答：新的跟踪技术揭示意想不到的社交行为”。）

然而，精确监测行为的工具的最新进展以及神经成像技术和分析方法的进步有望彻底改变该领域。在行为方面，建立在机器视觉数十年进步基础上的新方法可以以自动化方式跟踪社会参与动物的运动，并且比以往任何时候都更加精确。普林斯顿大学的Mala Murthy说：“现在有可能以更高的分辨率追踪社会行为，并通过长时间的记录来追踪动物的身份，这使我们能够以一种以前不可行的方式研究社会互动的微妙之处。”神经科学家和 SCGB 研究员。

在神经方面，神经科学家现在将自动行为跟踪与记录大量神经元和沉默特定神经元的技术相结合，以前所未有的精确度研究社交接触的神经基础。 Murthy 说：“将这两项进展结合在一起，使我们能够揭示塑造社会互动的机制，可以说是动物产生的最复杂的行为。”此外，社会行为神经科学家开始使用历史上用于皮层区域的分析工具，可以考虑同时记录的成百上千个神经元，从而重新评估社会大脑区域如何引导行为。

“由于最近出现的所有这些不同类型的方法的融合，社交行为真正成为了这个游乐场，”前普林斯顿大学博士生、现在 DeepMind 的Lindsay Willmore说。 “选择你最喜欢的社交大脑区域，选择你最喜欢的行为，突然间你就能以任何你想要的方式将它们组合起来。”

平衡行为

神经科学家设计的行为实验平衡了两个需求：行为需要得到足够的控制以进行定量描述并与相关的神经活动联系起来，但又不能严格控制到不再像“正常”行为。适当的限制随着时间的推移和技术的进步而发展。例如，可追溯到上世纪中叶的经典灵长类动物实验研究视觉，麻醉动物以减少行为变异。但随着时间的推移，研究人员开始担心麻醉后的大脑可能无法像清醒时的大脑那样工作，而监测行为变异性的新技术减少了对这种积极控制的需求。神经科学家继续努力研究应该如何约束行为，以及新兴技术如何能够对越来越不受约束的行为提供越来越精确的定量记录。

在过去的 5 到 10 年里，自动行为跟踪新方法的涌现使得研究自然社会行为变得更加容易。 （有关更多信息，请参阅“ 驯服自由移动动物的数据”。）这些新方法在计算机视觉和机器学习进步的推动下，可以快速将数小时的动物行为原始视频转化为可供分析的数据流，例如动物头部或腿部的精确位置，甚至是推断的行为“主题”的序列或库。曾经需要数天或数周的艰苦人工工作的过程现在可以在几分钟或几小时内完成。

这些方法最初是为独居动物开发的，将它们应用于社会行为并非易事。 “这比分析独居动物的行为要难得多，”安德森说。研究人员必须找到正确分组已识别身体部位的方法，并通过多个视频帧跟踪每只动物。 “假设你在一张图片中找到了所有头部、所有尾巴和所有左腿的位置，”索尔克研究所的神经科学家Talmo Pereira说。 “如果我们要确定正在发生什么社会行为，我们必须知道谁的头属于谁的尾巴。”

自下而上的方法从原始图像中识别所有动物的部位，然后将它们分组以识别每只动物。自上而下的方法首先找到每只动物，然后识别其部位。改编自佩雷拉等人。 2022 年，自然方法。

去年出现了几种著名的方法，包括佩雷拉 (Pereira) 在普林斯顿 Murthy 实验室读研究生时开发的SLEAP ，以及DeepLabCut的“多动物”扩展，这是一种最初由神经科学家麦肯齐·马西斯 ( Mackenzie Mathis ) 和瑞士 EPFL 的Alexander Mathis ，均于 4 月在Nature Methods上发表。不同的方法采用不同的方法来应对这些挑战。例如，DeepLabCut 的多动物扩展倾向于采用主要“自下而上”的方法对身体部位进行分组——找到部位然后将它们分组——而 SLEAP 则采取更不可知的观点，指导用户是自下而上还是自上而下向下方法——找到每只动物，然后找到它的各个部分——可能会根据它们的特定用例发挥最佳作用。

组合方法的路线图

神经科学家现在正在应用这些方法来研究社会行为的神经基础，其精确度在十年前是无法想象的。在 10 月份发表在《自然》杂志上的研究中，Willmore 与普林斯顿 SCGB 研究人员Annegret Falkner和Ilana Witten一起，将 DeepLabCut 与记录和激活神经活动的现有技术相结合，以研究为什么一些老鼠在经历压力后会变得抑郁或焦虑——被被一只更大的老鼠咄咄逼人地欺负——而其他人则没有。为了了解这两组之间的行为和神经差异，研究人员必须定量测量每只老鼠在进行压力大的社交互动时表达的每时每刻的行为，例如攻击和逃跑，以及观察和控制具有时间精度的神经反应。

“这项研究在成功融合这些尖端技术方面脱颖而出，并以一种能够在连接神经活动和行为动力学方面实现时间精度的方式做到这一点，”Murthy 说。 “它为其他人提供了路线图，他们无疑希望在哺乳动物身上采用类似的方法来剖析其他复杂的行为。”

研究人员发现，适应力强的动物——那些没有变得抑郁的动物——倾向于采取防御姿势并反击攻击者，而易感动物往往更频繁地逃跑并避开攻击者。 Falkner 说：“其中一个非常有趣的行为是防御姿态，这表明有弹性的动物可以更好地保护自己。”为了从他们的精确跟踪数据中识别这些微妙的行为，他们使用了一种无监督的机器学习方法，这是一种让算法在数据中找到模式的独特方法。如果没有自动行为跟踪，就不可能如此精确地查明这些行为，Willmore 说，“因为以前的技术水平只是人们盯着他们认为动物在做什么。”

有弹性的动物的常见行为包括反击和警惕地摆出姿势，而易受影响的动物则避免互动，并让欺凌者调查他们的头部。改编自 Willmore 等人。 2022，自然。

为了检查这些差异的神经基础，研究人员专注于多巴胺能系统，长期以来已知该系统在基于奖励的学习中发挥作用。 “我们认为多巴胺教学信号可能存在​​某种奖励-威胁平衡，告诉易感小鼠和有弹性的小鼠在回避和接近攻击者之间取得平衡，”Willmore 说。他们发现，有弹性的动物在反击侵略者时会表现出持续的多巴胺反应，这表明它们发现反击的行为，或者可能是遭遇本身的压力，是有回报的。相比之下，易感动物在受到攻击或接近欺负者时表现出多巴胺反应降低，而在攻击期结束时多巴胺反应增加，表明他们发现压力体验的结束是有益的。

“如果你正在考虑这在现实世界中的后果，这表明我们需要在压力体验期间加入更多奖励，而不仅仅是在压力体验结束时，”Falkner 说。

也许最令人兴奋的是，Falkner、Witten 和合作者将自动行为跟踪和神经控制结合起来，在特定行为期间激活神经元，例如反击或逃离欺凌者。 Willmore 说，我们的目标是通过在反击时刺激小鼠的多巴胺终端来增强在战斗中失败的小鼠的复原力。令人难以置信的是，研究人员发现这是有效的：当动物反击时刺激多巴胺神经元使它们更有弹性——它们在遭遇后表现出较少的抑郁或焦虑行为。然而，在压力遭遇期间接受相同量刺激但在它们反击时没有接受刺激的对照小鼠也更有弹性，这表明多巴胺信号的精确时间可能并不重要。 “我们的假设是，增加压力的有益成分足以提高复原力，即使你不一定会增加这种特定的、复原力型行为的发生率，”Willmore 说。

Falkner 和 Witten 的团队现在计划扩展这种方法，同时刺激和记录所谓的社交行为神经网络中的多个大脑区域，这是一组管理社交行为的皮层下大脑区域，同时自动跟踪社交行为。除了基于行为的闭环实验，“我们真的很感兴趣做基于神经活动模式的闭环实验，以及基于行为的闭环实验，然后将活动模式写回这些大脑区域，”福克纳说。

分析侵略

研究社会行为并不仅仅因为行为的复杂性而具有挑战性。控制社交互动的大脑回路和用于研究它们的分析工具提出了自己的挑战。例如，哺乳动物的关键社交大脑区域位于大脑深处。腹内侧下丘脑是社交行为大脑网络中的一个重要节点，“几乎位于嘴巴上方的大脑底部，”安德森说。 “这意味着将电极束或光纤向下穿过大脑顶部是非常具有侵入性的。”随着研究人员逐步应对这一挑战，一种关于哺乳动物社会大脑的观点正在浮出水面。

社会学因素也影响了该领域的发展。 “系统神经科学界几乎忽略了下丘脑，”安德森说。 “其中存在可能实际执行某些计算的复杂而精密的电路的想法并没有引起大多数系统和计算神经科学家的兴趣或注意，仅仅是因为他们认为不会有任何有趣的发现那个地区。”

分析哺乳动物社会行为回路的神经反应的标准方法——长期以来一直是整个神经科学的标准——是单独检查每个神经元的反应，“我称之为‘饼图’方法，”安德森说。 “研究人员逐个研究神经元，他们会观察在什么条件下——当动物从事特定行为或与特定性别互动时——神经元会做出反应。”但就像在其他大脑区域一样，这种方法在社交区域也有局限性。例如，安德森和他的前博士后安肯尼迪之前发现，虽然刺激腹内侧下丘脑可以可靠地引发攻击性，但个体神经反应很少反映这些行为。

将神经元作为一个群体而不是尽可能多的单个细胞进行分析提供了一种替代方法。在大脑皮层，这种方法引发了神经元如何产生运动的理论革命。 （有关更多信息，请参阅“ 回顾：关于运动皮层如何产生运动的大辩论”。）Kennedy 和 Anderson 于 4 月在 bioRxiv 上发布的新结果表明，此类方法可能会改变对社会行为网络的解释以及。

研究人员表明，在腹内侧下丘脑中，整体的群体活动比单个神经元的活动更好地反映了攻击行为。种群活动共同形成了一个直线吸引子——认知研究中常见的计算主题——随着时间的推移沿着直线吸引子展开的神经活动对应于动物日益增加的攻击性行为倾向。 （有关更多信息，请参阅“ 对大脑隐藏状态的新见解”。）为了表彰她的研究，现为西北大学神经科学家的肯尼迪获得了 2022 年Eppendorf 和科学奖。

社会的未来

尽管有这些令人兴奋的发现，但关于社会行为的神经科学的关键问题仍然存在。例如，许多同样的挑战困扰着神经科学其他领域新实验技术的使用，如行人缺乏计算资源或难以安装的软件等问题，也阻碍了自动行为跟踪方法的采用。 “正是这些小的实际问题给用户带来了挑战，”Pereira 说。 “我经常发现人们在打开终端时更容易挂断，”一个用于发出低级计算机命令的核心应用程序，“而不是训练神经网络。”易于使用的计算机图形用户界面将是克服这些障碍的关键。

采用基于人口的框架也可能证明该领域具有挑战性的转变，因为研究社会行为的研究人员传统上专注于单个细胞及其独特的生物学特征，人口分析经常忽视这些细节。 “下丘脑中的神经元不仅仅是一个均匀的团块，”肯尼迪说。 “你有这么多不同的细胞类型，通过这么多不同的肽和信号分子相互交流。”肯尼迪说，由于这种异质性，一些研究人员对将人口水平分析应用于社会行为回路中的记录持怀疑态度。 “人们不喜欢脱离单个细胞正在做的事情。每个细胞的反应都是其基因表达和连通性的函数，当你查看群体编码时，你会把所有这些都扔到窗外。”由于社会行为领域平衡了这些考虑因素，它可能会鼓励皮层研究人员也重新考虑这些问题。 （有关细胞类型的更多信息，请参阅“ 跨越鸿沟：通过基因和功能定义神经元”。）

尽管存在这些挑战，该领域显然正在爆炸式增长。研究人员现在正在应用自动行为跟踪方法来研究不同类型的社会行为，通常与神经记录相结合。在今年 11 月举行的神经科学学会会议上，研究人员展示了如何使用基于 SLEAP 的行为跟踪来理解社交孤立的神经表征、激素对社交行为期间神经活动的影响，以及苍蝇求爱的神经机制, 仅举几例。

随着该领域的成熟，它将与源自其他大脑区域和行为的经典假设形成令人兴奋的对比。例如，线吸引子是认知和记忆中的经典模型，主要被建模为仅通过循环突触连接形成。相比之下，下丘脑的研究主要集中在大脑中的其他化学过程，特别是神经肽信号传导。下丘脑线吸引子的发现为测试复发与神经调节的作用提供了机会。 “我们不知道有多少神经元的动态特性对线吸引子有贡献是由局部反复的突触连接决定的，而是由缓慢作用的神经调节剂控制的，”安德森说。