机器学习突出了气味中的隐藏顺序

Alex Wiltschko 十几岁时就开始收集香水。他的第一瓶是 Azzaro Pour Homme，这是他在 TJ Maxx 百货公司的货架上发现的一款经久不衰的古龙水。他从香水：指南中认出了这个名字，这本书对香气的诗意描述引发了他的痴迷。着迷了，他把零用钱存起来添加到他的收藏中。 “我最终完全陷入了兔子洞，”他说。

最近，作为 Google Research大脑团队的嗅觉神经科学家，Wiltschko 使用机器学习来剖析我们最古老和最不为人知的感觉。有时，他几乎渴望地看着研究其他感官的同事。 “它们有这些美丽的知识结构，这些知识的大教堂，”他说，它们解释了视觉和听觉世界，羞辱了我们对嗅觉的了解。

然而，Wiltschko 和他的同事最近的工作正在帮助改变这种状况。在 7 月份首次发布在 biorxiv.org 预印本服务器上的一篇论文中，他们描述了使用机器学习来解决嗅觉科学中长期存在的挑战。他们的发现显着提高了研究人员根据分子结构计算分子气味的能力。此外，他们改进这些计算的方式为我们的嗅觉如何工作提供了新的见解，揭示了我们对气味的感知如何与生活世界的化学反应相对应的隐藏顺序。

当你吸入一口早晨的咖啡时，800 种不同类型的分子会到达你的嗅觉感受器。从这幅丰富的化学肖像的复杂性中，我们的大脑合成了一种整体感知：咖啡。然而，研究人员发现很难预测即使是一个分子对我们人类来说会是什么味道。我们的鼻子拥有 400 种不同的受体，用于检测我们周围世界的化学成分，而我们才刚刚开始了解这些受体中有多少可以与给定分子相互作用。但即使有了这些知识，也不清楚气味输入的组合如何映射到我们对香味的感知，如甜味、麝香、恶心等等。

“没有明确的模型可以预测大多数分子的气味，”IBM Research 研究生物医学分析和嗅觉建模的Pablo Meyer说，他没有参与最近的研究。 Meyer 决定将标志性的结构到气味问题作为 IBM 2015 年 DREAM 挑战赛（一项计算众包竞赛）的重点。团队竞相建立可以从结构预测分子气味的模型。

但即使是最好的模型也无法解释一切。在整个数据中充满了令人讨厌的、不规则的案例，这些案例无法预测。有时，对分子化学结构的微小调整会产生一种全新的气味。其他时候，主要的结构变化几乎没有改变气味。

气味的代谢组织

为了解释这些不正常的情况，Wiltschko 和他的团队考虑了进化可能对我们的感官施加的要求。每一种感官都经过数百万年的调整，以检测最显着的刺激范围。对于人类的视觉和听觉来说，这是波长在 400-700 纳米之间的光和 20 到 20,000 赫兹之间的声波。但是，是什么支配着我们的鼻子检测到的化学世界呢？

“在进化的时间里，至少从很久以前开始，一直不变的一件事是每个生物体内的核心代谢引擎，”Wiltschko 说，他最近离开了谷歌研究院，成为了 Alphabet 的驻地企业家。风险投资子公司，GV。

新陈代谢是指一系列化学反应——包括克雷布斯循环、糖酵解、尿素循环和许多其他过程——由细胞酶催化，并在细胞中将一种分子转化为另一种分子。这些陈旧的反应途径定义了飘入我们鼻子的天然化学物质之间的关系图。

Wiltschko 的假设很简单：也许闻起来相似的化学物质不仅在化学上相关，而且在生物学上也相关。

为了验证这个想法，他的团队需要一张自然界中发生的代谢反应图。幸运的是，代谢组学领域的科学家已经构建了一个大型数据库，其中概述了这些天然化学关系以及沉淀它们的酶。有了这些数据，研究人员可以挑选出两种有气味的分子，并计算将一个分子转化为另一个分子需要多少酶促反应。

为了进行比较，他们还需要一个计算机模型来量化各种气味分子对人类的气味。为此，Wiltschko 的团队一直在改进一个称为主要气味图的神经网络模型，该模型基于 2015 年 DREAM 竞赛的结果。这张地图就像一朵由 5,000 个点组成的云，每个点代表一个分子的气味。气味相似的分子聚集在一起，气味非常不同的分子相距甚远。因为云远不止 3D——它包含 256 个维度的信息——只有高级计算工具才能处理它的结构。

研究人员在两个数据源中寻找对应关系。他们对 50 对分子进行了采样，发现在新陈代谢图上更接近的化学物质在气味图上也往往更接近，即使它们的结构非常不同。

Wiltschko 对这种相关性感到惊讶。他说，这些预测仍然不完美，但它们比以前任何仅使用化学结构的模型都要好。

“这根本不需要发生，”他说。 “两个生物学上相似的分子，就像一种酶催化作用一样，它们闻起来像玫瑰和臭鸡蛋。”但他们没有。 “这对我来说很疯狂。对我来说很美。”

研究人员还发现，自然界中通常一起出现的分子——例如橙子的不同化学成分——往往比没有自然关联的分子闻起来更相似。

在化学上与自然相协调

哈佛医学院的神经生物学家、Wiltschko 的前博士顾问罗伯特·达塔（ Robert Datta ）说，这些发现“直观而优雅”，他没有参与最近的研究。 “这就像嗅觉系统的建立是为了检测各种[化学]巧合，”他说。 “所以新陈代谢控制着可能的巧合。”这表明除了分子的化学结构之外，还有另一个对我们的鼻子很重要的特征——在自然界中产生分子的代谢过程。

“嗅觉系统针对它所看到的宇宙进行了调整，这些宇宙就是这些分子结构。这些分子的制造方式是其中的一部分，”迈耶说。他赞扬了利用新陈代谢来完善气味分类的想法的聪明之处。尽管基于代谢的图谱并没有显着改善结构模型，但由于分子的代谢起源已经与其结构密切相关，“它确实带来了一些额外的信息，”他说。

迈耶预测，嗅觉神经科学的下一个前沿将涉及混合物的气味，而不是单个分子的气味。在现实生活中，我们很少一次只吸入一种化学物质。想想从你的咖啡杯中飘出的数百个。目前，科学家们没有足够的气味混合物数据来建立一个模型，就像最近研究中使用的纯化学品模型一样。要真正了解我们的嗅觉，我们需要研究化学物质群如何相互作用形成复杂的气味，就像威尔奇科香水瓶中的气味一样。

这个项目已经改变了 Wiltschko 对他毕生热情的看法。当你闻到气味时，“你正在感知另一种生物的一部分，”他说。 “我只是觉得那真的很漂亮。我觉得这样与生活的联系更紧密。”

编者按：Datta 是 Simons Collaboration on Plasticity and the Aaging Brain 和 SFARI 的一名调查员，他从 Simons Foundation 获得资金，该基金会还赞助了这本编辑独立的杂志。