当我们遇到新事物时，我们的神经元会如何变化？

Lynn Yap 是西蒙斯研究员协会的初级研究员。

Lynn Yap对我们如何学习新事物很着迷。有时我们的思维会习惯于模式，这会阻止我们“跳出框框”思考。但有时我们可以轻松适应，对不熟悉的问题形成新的、创造性的答案。叶女士本人就是这种适应能力的缩影。在她职业生涯的早期，她已经从对化学的关注转向目前对神经科学的关注。

叶现在是西蒙斯研究员协会的二年级初级研究员，即将在哥伦比亚大学祖克曼研究所的诺贝尔奖获得者理查德·阿克塞尔实验室完成博士后研究。她拥有哈佛医学院神经生物学博士学位和耶鲁大学化学和生物学学士学位。

我们最近讨论了 Yap 目前的工作和科学道路。为了清晰起见，我们的对话已被编辑。

 

是什么引起了您对学习和记忆的神经生物学的兴趣？

当我12或13岁的时候，我记得在化学课上感受到了“火花”。我看着老师在黑板上画出原子的组成部分：质子和中子位于中心，电子绕着原子核旋转。得知存在比原子还小的粒子，激发了我深深的好奇心。

它引导我在大学学习化学，在许多宝贵导师的指导下我学会了开发小分子药物。大学快结束时，我开始意识到，更好地了解疾病的潜在生物学将使我成为一名更有效的化学家。从耶鲁大学毕业后，我加入了洛克菲勒大学已故诺贝尔奖获得者保罗·格林加德的实验室。该实验室使用啮齿类动物作为动物模型，研究神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金森病。

这两种疾病的一个主要特征是记忆障碍。这是我第一次了解到科学家可以使用小动物模型来研究学习和记忆等复杂过程的神经生物学。从那时起，我从各个角度研究学习和记忆。

 

为什么小动物模型对这项工作很重要？

小鼠等动物模型与我们的基因组相似，因此各种疾病的病理生理学可能非常相似。对于我所做的工作，小鼠模型是必要的，因为我们需要在细胞水平上记录不同大脑区域的数百个神经元的活动，这当然是我们在人类身上无法轻易做到的。最重要的是，只要有可能，我们还可以操纵这些神经元，以更好地理解因果关系，为此，我们需要仅在小鼠中可用的转基因菌株和分子工具。

我们能否通过小鼠实验的结果来推断人类的情况？

我们从小鼠研究中获得了很多见解，科学家们可以将这些见解推广到人类身上，特别是从分子和细胞生物学的角度来看。在研究老鼠的认知时，应该注意的是，我们的动物受试者无法向我们报告他们的想法、记忆、学习或感受。虽然我们只能根据他们的行为行为来推断这些认知过程，但它们仍然是为人类精神病学和药物开发研究提供信息的重要工具。

 

您在哈佛医学院攻读博士学位期间进行了哪些研究？

我的博士研究重点是神经可塑性，即大脑对环境中可检测到的变化做出反应的能力。神经可塑性是我们能够学习新事物的原因。

我在哈佛医学院迈克尔·格林伯格的实验室完成了我的研究。我们试图从基因组、分子和突触的角度更好地理解神经可塑性。

当神经元的放电率大大高于其基线速率时（例如，当发生新奇的事情时），一种称为Fos的基因会短暂表达。大约 40 年前，格林伯格博士发现Fos是对神经元活动做出反应而诱导的。从那时起， Fos被神经科学界广泛用作识别和标记活跃神经元的工具。

关于Fos的一个鲜为人知的事实是，它是一个主调节因子，这意味着当它表达时，它会继续协调数百个其他基因的表达，其中许多基因对于可塑性至关重要。我们对Fos驱动什么类型的可塑性、 Fos如何驱动这些变化以及这些变化为何重要仍然知之甚少。在攻读博士学位期间，我在海马体（负责学习和记忆的大脑区域）中解决了这些问题。

我描述了当动物遇到新环境时，不同的抑制性神经元亚型如何经历不同类型的突触变化。通过各种基因组方法，我发现Fos控制着另一个名为Scg2的基因的表达，该基因促进神经元之间的交流。

在独立但相关的工作中，我和哈佛大学 Christopher Harvey 实验室的合作者研究了当小鼠进入特定位置时，海马体中表达Fos的神经元如何反应。我们发现，与不表达Fos的细胞相比， Fos细胞每天编码位置的稳定性要稳定得多。因此， Fos似乎正在驱动神经可塑性，这对于地点的长期记忆至关重要。这就是我们如何在脑海中唤起我们小学的形象，即使我们已经很多年没有见过它了。

我们于2020 年和2022 年在Nature上发表了这项工作。

 

来到哥伦比亚后你在做什么？

对于我的博士后工作，从某种意义上说，我又回到了化学世界。我现在试图了解老鼠如何了解其环境中的挥发性化学物质或气味。我们在环境中遇到的无数感官刺激通常缺乏直接意义——只有通过经验，它们才被赋予意义。我的研究重点之一是了解嗅觉感官刺激的价值是如何随着时间的推移而被习得的。

我博士后工作的另一方面集中于动物如何了解其环境的统计规律。更具体地说：当神经元重复遇到相同的一组或序列的刺激时，它们如何反应，以及它们如何知道这种情况何时发生变化？

这些问题是学习和可塑性的核心，我正在利用嗅觉系统来研究它们。

我从我之前的杰出科学家那里获得了灵感，他们从不同的角度看待这个问题：空间导航的角度，这似乎在动物和人类中发挥着类似的作用。

假设您周末计划进行一次公路旅行。如果这是您之前已经去过多次的旅行，您可能可以在脑海中绘制出路线，而无需查阅 GPS。事实证明，啮齿类动物也倾向于以同样的方式进行操作。他们还保存空间环境的内部地图。

鉴于这些动物主要依靠嗅觉来做任何事情，当我们观察小鼠大脑中负责处理气味的区域时，我们正在寻找证据表明它们也形成内部地图或对习得气味的期望。当出现问题时，它们能否检测到——例如，当预期的气味没有出现时，或者当在熟悉的环境中出现意外的气味时？大脑如何计算这种“不匹配”？大脑如何处理这些信息？大脑如何使用它检测到的这个“错误”来更新其当前的理解或期望？这些就是我今天要问的问题。

最后，您对西蒙斯青少年奖学金有何看法？

我非常感谢初级研究员社区。进入研究生院时，您通常会与一群同学一起开始学习相同的课程，并体验完成博士学位的乐趣和挑战。每个博士。旅程是独一无二的，但你的同伴也有类似的经历，并且可以深层次地联系在一起。

作为一名博士后研究员一开始可能会有些不愉快的经历；你通常不会和一群其他人一起进入，所以很难找到立足点。我们的社区成员来自不同的机构，但均位于纽约，提供了与志趣相投的人联系并向其学习的急需机会。