从我们的细胞、组织和器官的生长到随着年龄的增长修复我们的身体，蛋白质几乎负责细胞生命的每一项任务。长期以来，生物学的一个核心原则是蛋白质序列决定蛋白质结构，而结构决定其功能。但现在，由纽约市熨斗研究所的科学家领导的一项国际研究揭示了这一原则不成立的惊人例子。通过将人工智能支持的稳健预测方法应用于人类肠道微生物组中的蛋白质，研究人员发现了许多蛋白质序列、结构和功能与预期不符的情况。这些发现于 4 月 26 日发表在Nature Communications上，暗示了驱动肠道微生物组无与伦比的生物多样性的新机制。它们还为深入研究我们的肠道微生物组如何影响我们的健康奠定了重要基础。
“这项工作改变了我们对蛋白质结构和功能的看法，”Flatiron 研究所计算生物学中心(CCB) 的项目负责人和研究科学家、该研究的主要作者之一Julia Koehler Leman说。 “我们看到更广泛的序列和功能与更小的结构集相关，这表明蛋白质功能背后有更复杂的因素。”
该研究源于 Flatiron Institute、Broad Institute、加州大学圣地亚哥分校和波兰雅盖隆大学之间的合作，共有 16 位作者，并依赖于公民科学方法，在这种方法中，志愿者可以向使用以前由 IBM 托管的 World Community Grid 进行研究。
蛋白质由多种氨基酸组成，这些氨基酸相互连接形成长链。随着这些链条的生长，它们会自行折叠，形成复杂而动态的三维结构。直到最近，确定这些蛋白质结构——更不用说它们的功能——还需要艰苦的实验室工作和资源密集型计算机算法。大多数传统研究似乎在很大程度上证实了相似的序列导致相似的结构，从而产生相似功能的概念。
近年来，强大的基于人工智能的工具使得预测蛋白质结构变得更加容易，并且在较小程度上预测功能，使科学家能够将目光投向更大、更复杂的蛋白质群体。一个这样的人群就在我们自己的肠道内。它被统称为人类肠道微生物组，它包含的遗传多样性比整个人类基因组还要多，但它的大部分功能仍然是个谜。一些早期研究已经显示出其强大功能的诱人暗示——例如，微生物组失衡与婴儿患 1 型糖尿病的易感性有关。但科学家们认为，就充分了解微生物组对健康的影响而言，我们还处于冰山一角。
虽然今天这篇论文背后的团队最初试图开发一个项目来确定人类肠道微生物组蛋白质的结构，但他们的工作很快扩展到包括功能预测。该团队从人类肠道微生物组中提取基因序列，并使用两种称为 DMPFold 和 Rosetta 的计算方法（部分由 Flatiron Institute 开发）来预测这些序列编码的大约 200,000 种蛋白质的结构。接下来，他们使用了同样由 Flatiron 开发的计算工具 DeepFRI 来预测这些蛋白质的功能。结果是一个蛋白质序列、结构和功能信息的存储库，在范围上不同于任何其他信息——一棵微生物生命树。它产生了几个惊喜。
首先，该团队注意到大量不同的序列折叠成高度相似的蛋白质结构，这一观察结果与长期以来认为蛋白质序列在很大程度上决定其结构的观点背道而驰。随后，当研究人员检查蛋白质结构和功能之间的关系时，他们发现了结构-功能不匹配的有趣例子，确定了不同蛋白质结构导致相似功能的情况，以及相似蛋白质结构产生不同功能的其他情况。
前一种情况可能是备用生存策略，确保不止一种蛋白质可以执行相同的关键功能。但后一种情况特别有趣，研究小组说，因为它提出了为什么具有相似结构的蛋白质会发挥不同作用的问题。 “可能是在相似的结构中，某些东西导致一种蛋白质中的氨基酸发挥比另一种蛋白质中更重要的功能作用，”CCB 的研究科学家、该研究的另一位主要作者道格拉斯·伦弗鲁(Douglas Renfrew) 说.
总而言之，这些发现提供了跨多个领域的重要见解。通过利用强大的计算方法，该团队确定了数百种新的蛋白质结构，总共代表 148 种新的蛋白质折叠。预计这些新结构中的一些会结合碳水化合物，这可能暗示了碳水化合物结合的新机制。由于已知肠道微生物组在碳水化合物分解中发挥作用，因此此类发现可能会影响我们对微生物组如何影响人类健康的理解。
“这项工作在蛋白质结构和功能方面推动了前沿，”美国国家儿童健康与人类发展研究所生物统计学和生物信息学分部的研究员 Jamie Morton 说，他没有参与这项研究。 “当你看到相同的结构及其可以发挥的所有不同作用时，这颠覆了我们对结构-功能联系的直觉。”
雅盖隆大学 Małopolska 生物技术中心的生物信息学小组负责人、该研究的合著者 Tomasz Kosciolek 说，展望未来，挑战将是将这个新的数据存储库应用于微生物组的内部运作。 “直到现在，我们一直在用人们用来描述热带雨林生物多样性的同一种语言来谈论微生物组，”Kosciolek 说。 “我们希望开始用更机械的术语来谈论它，比如什么分子可能会放大、抑制或改变某些生物过程。”
此外，这项工作还提供了一个“序列-结构-功能计算管道，可以让我们更深入地了解微生物组如何影响人类健康，”该研究的合著者、博德研究所前博士后研究员 Tommi Vatanen 说。现在是赫尔辛基大学的学院研究员。
Koehler Leman 补充说：“我们希望科学界团结起来，开始通过实验和计算来测试这里发现的一些结构-功能关系。” “这将使我们更加了解结构的哪些方面与功能最相关，并将拓宽我们对生物学中这种基本关系的看法。”