Peter Donnelly 是牛津大学统计科学教授和Genomics PLC的首席执行官，该公司使用大规模人类基因数据为医疗保健和药物发现提供信息。在这次采访中，他、 Lauren Richardson和 a16z 的普通合伙人Vineeta Agarwala讨论了多基因风险评分的概念，以及这如何让我们量化您的个人基因配置作为一个整体对您患病风险的影响程度。
他们探讨了我们对糖尿病、心脏病和癌症等常见疾病的遗传成分的深入了解如何帮助推动从“病假护理”向风险管理和预防医学的转变。但首先，谈话开始于解释遗传学家对疾病基础的思考如何因技术进步而改变，这些技术进步使基因组测序更便宜、更快。
注意：本次采访最初是作为Bio Eats World的一集发布的。为清晰起见，对成绩单进行了轻微编辑。你可以在这里收听完整的剧集。
彼得唐纳利：所以，我们早就知道遗传与人类疾病的易感性有关。就这一点而言，有一系列疾病。在光谱的一端，有一些疾病的基因就是全部故事。如果你在某些情况下继承了一个或两个突变或不正确的基因版本，你肯定会生病。囊性纤维化就是一个例子，亨廷顿氏病就是一个例子。它们通常是严重的疾病，但单独它们非常罕见。
然后在光谱的另一端是所有常见的慢性疾病，所有常见的癌症，其中还有其他风险因素通常与我们的生活方式或环境有关。对于这些疾病，在过去的大约 20 年里，我们的知识和对遗传学如何发挥作用的理解出现了爆炸式增长。我们已经了解到，我们基因组的很多很多部分都与这些疾病的风险有关，但影响很小。并不是说只有一个基因会导致 心脏病或只有一个基因会导致糖尿病。相反，我们基因组中的数千、数万甚至数十万个位置会影响特定疾病的风险。
VINEETA AGARWALA：所以，我在解释这个概念时喜欢使用的一个视觉效果是一个视频游戏角色在基因组中行进，他随身带着一个枕套。每次他点击一个你可以拥有的变体站点，比如说一个 A 或一个 T，有时 A 将是一个风险因素。于是他捡起一块石头放在枕套里，然后继续沿着整个基因组前进。每次遇到风险站点时，你都会捡起一块[石头]，然后以这种方式穿过整个基因组。
最后，如果你愿意的话，每个病人的枕套都充满了不同的遗传风险结石负担。但是，如果您放眼整个人群，我们都会在我们的风险包中分享许多相同的石头。因此，我们在获得某种疾病结果（如糖尿病）的风险因素和途径方面有很多共同的重叠，但我们都有不同的数量和不同的风险组合。
事后看来，真的很难用大量罕见突变来解释这种常见疾病。
PETER：我认为这是一个非常有用的视觉效果，Vineeta。我要补充的两件事是，我们可能会想到沙粒或鹅卵石，因为它们太多了。
维内塔：是的。因为有几百万。
彼得：还有一点要说的是，有时小视频游戏角色会得到一个实际上降低风险的变体，所以他们会拿出一块鹅卵石。所以，我们中的一些人对特定疾病的负担会更大，因为我们有更多的变异体，它们的效果会比那些减弱的变异体有微小的增加，而且我们中的一些人对这种疾病的负担会很低，因为我们’有更多的降低风险的方法，所以[我们要]把鹅卵石从袋子里拿出来。
VINEETA：但基本上对于我们这些最终患上糖尿病的人来说，实际上我们的大部分风险因素很可能在其他人的麻袋中被发现。这就是为什么如果彼得和我都患有糖尿病，我们实际上仍然可能对相同的药物产生反应，从临床角度来看这很好。
劳伦·理查森：我明白了。因此，正是这些变体的共性以及我们积累它们的共享方式导致能够通过特定途径治疗疾病并使其有效。
回顾那些日子，人们有些怀念，因为现在我们基因组的不同位置有近 100,000 个变体，它们分别与风险相关。
彼得：这是一个非常好的观点。所有导致风险的变体，它们都是共同的。你知道，我们在基因组的某个位置谈论 A 或 T，也许 30% [of people] 有 A 和 70% 有 T。所以，它们在人群中都很普遍。这与光谱的另一端不同，那里有非常罕见的变体会对个人产生巨大影响。这些是影响很小的常见变体。
超越一种变体，一种疾病
VINEETA：我认为值得注意的是，实际上是常见变异解释了大部分常见疾病的整个假设现在听起来很明显，但即使在几十年前还是相当有争议的。人们相信只有罕见的疾病突变才能产生足够大的影响以引起疾病。当时的想法是，应该从进化上选择引起疾病的突变，因此它们在人群中应该是罕见的。所以，当我们研究像糖尿病或心脏病这样的疾病时，天哪，我们最好能够找到大量罕见的突变，这些突变会在不同的人身上单独产生疾病。
事后看来，真的很难用大量罕见突变来解释这种常见疾病。相反，我们现在通过许多大型统计研究了解到，涉及到基因组的许多位点，但这是基于数据的非常有意义的一步。
彼得：是的。 15 或 20 年来，人们一直在尝试识别与常见疾病风险相关的遗传变异。而且[我们还没有发现很多]，除了涉及免疫功能的某些基因，或者可能是少数影响常见疾病风险的个体遗传变异的例子。
然后我们能够进行不同类型和不同规模的研究，即所谓的全基因组关联研究。 [在这些地方] 你观察大量患有这种疾病的人和大量未患这种疾病的人，然后在他们基因组中的 50 万个位置上对他们进行测量。您只需在这 50 万人中寻找患病者和健康者之间频率不同的地方，因为如果其中一种变异更有可能使某人生病——在我们的例子中发展为心脏病——那么它在心脏病患者中会更常见。
我们早就知道遗传是其风险的一部分。我们现在有了量化它的方法，我们可以衡量影响。
所以我们能够在大约 15 年前第一次大规模地做这些。这是该领域的一个非凡时期，因为经过多年的尝试，几乎一无所获，我们突然发现了 7 种常见疾病的大约 15 或 20 个变体。回顾那些日子，人们有些怀念，因为现在我们基因组的不同位置有近 100,000 个变体，它们分别与风险相关。但在早期，我们一无所获，突然间我们能够找到这些，正如 Vineeta 所说，它们是常见的变体。
VINEETA：现在我们从这些研究中知道了每个位置的卵石大小，因为这些研究告诉我们特定突变对某种疾病风险的影响。所以，现在，我们已经根据你在进行我们谈到的基因组游行时捡起的石头的重量来注释了这数十万个地点。
劳伦：是的。这只是考虑变体的一种不同方式，而不是像“这是导致疾病的一个变体”。它增加了我们对大量变异如何影响我们疾病风险的累积知识。
现代临床遗传学的形态
LAUREN：既然我们已经讨论了解开人类遗传学是多么复杂和困难，那么让我们来谈谈我们在临床上进行基因测试的内容以及它们今天的用途。
彼得：所以，今天的基因检测完全是光谱的尽头，其中存在具有非常大影响的基因变异。在某些情况下，我们知道某些特定基因或特定变异对个人风险有很大影响。这些情况要么是某人已经病得很重，我们正在努力找出是什么原因造成的，要么是家族病史表明可能存在其中一种突变对家庭有很大影响，所以我们尝试并检查特定个体的基因，以更好地了解他们的风险。
一个例子是测试基因 BRCA1 或 BRCA2，其中一种特定类型的突变对女性患乳腺癌的风险有很大影响。普通女性一生的风险略高于 10%，但 BRCA 突变可能是 50%、60% 甚至 80% 的终生风险。因此，有很多例子表明，我们知道有些基因的突变会产生很大的影响，而目前大多数基因检测都围绕着这些基因进行。
VINEETA：我会说，即使是今天临床遗传学的临床培训路径也是如此。当然，在美国，临床遗传学培训本质上是在非常罕见的疾病诊所中进行的旅行，那里是患有发育障碍的幼儿，是患有遗传性罕见心肌病的患者。
这是重点，因为这就是我们今天在临床实践中使用基因检测的地方。尽管我们现在了解到，许多常见疾病的风险中可能有一半以上实际上是遗传的，但它并不属于常见疾病，但它不符合一种变体、一种疾病的原始模式。
现在，在一个明智的世界中，如果我们知道这些分数，我们会做一些非常不同的事情。
劳伦：对。因此，我们今天使用的基因检测是寻找能产生重大影响的罕见突变，但这并不是遗传学影响我们患病风险的主要方式。相反，正是这种常见变异的融合共同影响了我们的疾病风险。那么，我们现在如何考虑将人类遗传学的这种复杂性解决为患者和医生可操作的信息呢？
彼得：我们早就知道遗传是其风险的一部分。我们现在有了量化它的方法，我们可以衡量影响。因此，就像有人带着一个袋子走来捡起鹅卵石或沙子一样，我们可以知道重要的位置在哪里，你要添加或取出袋子的鹅卵石有多大，它们会最终得到一袋特定重量的袋子。我们将数字事物称为多基因风险评分。它只是有效地将基因组中这百万个左右位置的影响相加。
VINEETA：加权总和。
彼得：是的。对于个人，对于特定疾病，您可以获得多基因风险评分。如果我们对人群中的很多人这样做，我们会得到一系列分数。有些人会处于高端，因为他们碰巧获得了更多增加风险的变体，而有些人则处于低端。
直到最近几年，我们才有能力检测到足够多的这些变体，以了解它们是什么，并查看这些分数在大型队列中的影响，然后说：“好吧。假设我知道你在那个分数范围内的位置，它对那种疾病有多大的影响？”事实证明它有很大的不同。以乳腺癌为例，将突变对女性产生重大影响的 BRCA 基因放在一边。如果计算这个多基因风险评分，处于分布中间的女性一生患乳腺癌的风险可能为 10% 或 11%。
在临床医学中，我们已经使用不同的工具按风险对患者进行了分层，但是我们没有很好的方法将遗传成分添加到我们已经使用的分数中。现在我们有了这种方式。
在该分数中排名前百分之几的女性，那些对乳腺癌无益的变异更多的女性，她们的终生风险更像是 35% ，因此与平均风险相比，她们的风险大约是三倍。在另一个方向上，处于最后百分之几的女性的终生风险约为 3%。因此，不同女性之间存在很大差异。
您可以换一种方式看待它，并根据年龄来看待它。处于前百分之几的女性在 40 多岁时患乳腺癌的风险与普通女性在 50 多岁到 50 岁中期的风险相同。在英国，我们为所有 50 岁的女性提供乳房 X 线照片筛查。
现在，在一个明智的世界中，如果我们知道这些分数，我们会做一些非常不同的事情。
我们会挑选那些在 40 岁时处于 [50 岁] 风险水平的女性，并更早地并且可能更频繁地对她们进行筛查。对于风险较低的女性，我们可能会减少筛查的频率，我们会稍后开始筛查。我们现在可以为很多很多疾病做到这一点。我们有机会尝试将其用于目前健康的人，以了解他们未来 10 年、15 年或 20 年的风险。
我们可以弄清楚如何对此做出反应，例如改变我们筛查的方式，这对于某些癌症来说是很自然的，让我们有机会在结果更好时更早地发现疾病。或者，我们可以采取有针对性的治疗干预措施，例如针对心脏病的他汀类药物，并比我们目前做的更有效地针对正确的个体。或者，个人自己了解他们的风险，并在医生的帮助下制定出他们应该对生活方式或饮食做出什么样的改变，以降低他们患上一种或两种碰巧风险增加的疾病的风险。
将多基因风险评分纳入医疗保健
维内塔：彼得提到了分数的概念。只是暂时远离遗传学，临床医生喜欢分数。每个医生的手机上都有几个明确构建的应用程序来计算分数，将患者分成不同的组。我们只是不习惯在这些分数中使用遗传数据。
所以，彼得提到了心脏病学。每个初级保健医生和心脏病专家都熟悉弗雷明汉风险评分。这是一个基于临床风险因素的分数，可预测患者 10 年患冠状动脉疾病的风险。该分数基于年龄、性别、胆固醇水平、血压、吸烟史。基于此，它产生了患者患冠状动脉疾病的可能性的粗略风险。基于某些公认的任意截止值，我们决定是否给患者服用他汀类药物和阿司匹林来调节冠状动脉疾病的风险，对吗？
有一个常见的笑话是，尽管我们在世界许多地方（包括英国和美国）都将我们目前所做的称为医疗保健，但这实际上是病假医疗。
因此，有一个不完美评分的例子，我们已经在实践中广泛使用，根据患者未来患某种疾病的风险对患者进行分层。所以，我们现在应用这个评分，但它不包括彼得所说的在多基因风险评分中使用的所有遗传信息。就在现在，我们已经拥有了足够的全基因组数据，能够将遗传学纳入其中，但我们喜欢分数。我们喜欢计算它们，我们喜欢告诉患者他们的分数，我们喜欢根据分数做出决定。
彼得：我想这完全正确。在临床医学中，我们已经使用不同的工具按风险对患者进行了分层，但是我们没有很好的方法将遗传成分添加到我们已经使用的分数中。现在我们有了这种方式。
劳伦：我们对变种了解得够多吗？我们是否已经对所有变体进行了表征，或者随着我们继续对更多基因组进行测序，这是否会继续发展？
彼得：我是一名训练有素的统计学家，你永远不会让我说更多的数据会让我们变得更糟。因此，随着我们获得越来越多的数据，我们将不断改进。但是现在我们已经对某些疾病有足够的了解，能够对风险做出有意义的预测。例如，在我们公司 Genomics PLC 内，我们对超过 45 种疾病进行了多基因风险评分，我们认为您可以为了解风险做出有意义的贡献。在许多情况下，遗传将是风险的一部分。 Vineeta 谈到了冠状动脉疾病，我们已经结合了血压、BMI、年龄、性别和吸烟史等。所以我们自然会想要将它们结合起来。
但是遗传学的一件事是，因为这些风险评分在我们的生活中实际上不会改变，我们可以在年轻人身上使用它们。所以，在心脏病、血压、BMI、胆固醇水平等方面，我们有点等到身体开始出现吱吱声并出现问题的迹象，然后我们说，“哦。克里基，我们最好在这里做点什么。他汀类药物和阿司匹林等。”这让我们有机会在生命的早期就这样做，以便能够知道谁将在 20 年甚至 30 年后面临风险，并考虑比我们更早地进行这些干预。因此，它以这种方式具有很大的优势。
劳伦：所以，当你年轻的时候，你就会知道你的风险是什么。而其他风险因素，例如您的胆固醇水平，则必须等到您基本上已经表现出这种疾病。您正在对已经发作的疾病做出反应，而不是为您提供预防性护理机制。
彼得：没错。
VINEETA：我认为这是一个非常有趣的时刻，因为面向消费者的数字健康产品也在起飞，对吧？想象一下，您在 18 岁时就知道您患冠状动脉疾病的风险在人群中的前 5%。也许不管您是否不吸烟以及您做出的许多其他决定，这只是您面临的风险负担。正如彼得提到的那样，鼓励健康的生活方式、健康的饮食和潜在的药物干预有多大的动力？在遗传学故事的同时，我们最终还在构建一个由数字健康、应用程序、参与平台和激励结构组成的整个世界，让患者参与这种护理并了解他们的风险并实际尝试改变它。
几乎我写的每一篇论文，每一次演讲，每一次拨款申请，我都会在开始和结束时说，这些东西真的很有趣，它会对患者产生影响。但是，当我们谈到这一点时，它并没有发生。
彼得：我认为一个非常有趣的观点是，如果你从个人的角度来看它。所以，我们有这些分数，或者如你所愿，你的袋子里装满了鹅卵石，你有一个不同的袋子来应对不同的疾病。如果您采取其中任何一项，那么特定个人处于[风险]前百分之几的机会就很低。实际上是百分之几，但在 40 种或 50 种疾病中，这就是我们现在所处的位置，您将属于其中一些的高风险类别。
因此，如果您从个人或他们的医疗保健提供者那里考虑它，它可以让您了解他们碰巧继承的数百万遗传变异群使他们的风险大大增加的两三件事。这对不同的人来说会有所不同，我们有机会找出它是什么。
劳伦：这是一个巨大的转变。
彼得：这是一个巨大的转变。有一个常见的笑话是，尽管我们在世界许多地方（包括英国和美国）都将我们目前所做的称为医疗保健，但这实际上是病假医疗。我们等到人们生病，然后我们尝试解决问题。
这些方法为我们提供了一种全新的范式，称为基因组预防。我认为这将是我们进行人口健康管理方式的范式转变，因为它使我们能够更好地进行预测，然后就是分层。这是关于将正确类型的治疗、干预措施或筛查分层给那些在这些情况下特别危险的人。
VINEETA：这也是我们历史上对基因检测的思考方式的范式转变，因为历史上我们考虑过对每种疾病进行检测，而且很难进行计算。嗯，你打算怎么办？您要单独进行糖尿病检测吗？你要对一组与冠状动脉疾病相关的变异进行特殊测试吗？那么与这些疾病相关的变异数量会不断增加吗？因此，范式转变是，它是一项测试，可让您获得有关您可能患有数百种不同疾病的遗传风险的知识。
如何提高多基因风险评分
劳伦：太强大了。这似乎是我们对预防性护理的看法、我们对提供护理的看法、我们对维持健康而不是对疾病做出反应的看法的真正转变。那么我们还需要做些什么来提高多基因风险评分呢？
VINEETA：我认为遗传数据的多样性是该领域仍需要取得进展的地方。迄今为止，许多最好的、最大的全基因组关联研究都是在高加索人群中进行的，因此，我们不确定从这些研究和这些人群中得出的那些多基因风险评分是否会是最好的评分对于其他种族和其他遗传背景的患者。我们知道人群之间存在很多共同的遗传风险，因此我们确实希望有可以在人群之间转移的信息。
但这是我个人所期待的。我现在知道印度、非洲和日本正在建立一些大型生物库，并且越来越多的基因数据上线，因此这些多基因风险评分可以在不同的人群中使用。
彼得：这是一个非常好的观点。在所有情况下，多基因风险评分往往对不同的群体有所帮助，但它们通常在原始研究的来源群体中最具预测性，主要是欧洲血统的人。一个关键和重要的事情是大幅扩大我们进行基因研究的祖先群体的多样性。
我认为另一个关键部分是让我们的方法更聪明，我们在这方面取得了一些成功。因此，回到乳腺癌的例子，我在我们公司最引以为豪的一件事是，我们的乳腺癌多基因风险评分比发表的最好的乳腺癌评分要强大得多。但是使用我们开发的方法，我们对东亚裔女性的乳腺癌评分比公布的欧洲女性评分更强大。所以这是一个很好的例子，我们能够使用数据和聪明的方法来提高祖先的表现，但这对该领域来说是一个挑战。
对生物技术的吸引力
劳伦：彼得，你开始这项研究是在你的学术实验室创建这些多基因风险评分，但现在你已经创建了这家公司，Genomics PLC。我很好奇你是如何决定从学术界过渡到工业界的。
彼得：在过去 10 年或 15 年的许多重大发现中，我很幸运能够在我的学术角色中成为我们对遗传变异及其在疾病中的作用的理解的中心。但大约 5 或 6 年前，我意识到虽然我们在了解变异的科学知识方面取得了非凡的进步，但它对医疗保健的影响却很小。几乎我写的每一篇论文，每一次演讲，每一次拨款申请，我都会在开始和结束时说，这些东西真的很有趣，它会对患者产生影响。但是，当我们谈到这一点时，它并没有发生。
我越来越清楚，这是因为在科学和真正对医疗保健产生影响的东西之间存在许多挑战。意识到这一点后，我们与我的许多同事一起成立了 Genomics PLC 来做两件事。其中之一是在世界领先的前沿绝对做科学。另一个是解决从科学到医疗保健的非常困难的，在某些方面甚至更难的挑战。
因此，我们召集了一批本领域最优秀、最聪明的人才，组建了他们，并将自己组织成一家初创公司。然后我们继续做杰出的科学，但开发产品并研究如何将产品用于医疗保健系统。想想健康经济学、供应链和临床运营等所有方面，你知道，产品的软件部分正是为了产生这种影响。
如果我们可以查看我们的数据，我们可以找到一种基因变异，其效果与您所考虑的药物大致相同，那么我们可以查看具有该基因变异的人，并了解其影响是什么。
劳伦：为什么你不能在学术界这样做？学术界存在的系统是什么阻止了您将其转变为应用程序？
彼得：我认为有几个因素。其中之一是激励机制。我认为人们发现个人奖励的东西和系统奖励的东西都是出版物或从事科学工作。所以这样做是很自然的，然后停下来继续下一个科学，而不是想办法把它付诸实践。
另一个，我认为，是关于技能的。实际生产可在产品环境中运行的标准软件、进行健康经济学、进行业务开发以将其纳入医疗保健系统的挑战。这远远超出了大多数学者的技能范围。它需要不同类型的技能来解决这些问题并让这部分工作。
劳伦：我认为有些人认为成为教授是旅程的最后一步。但你甚至可以把它想象成下一步是成为一名教授，做出发现，然后决定哪个发现，哪个发现你真的想把它变成现实世界的产品，这是一种思考学术道路的不同方式.
将遗传洞察工具商业化
劳伦：说到你的公司，我很好奇，你如何将多基因风险评分之类的东西变成产品？
彼得：好问题。正如您可能想象的那样，这是我们经常思考的问题。我们公司成立的前提是，将遗传变异与人类结果联系起来的大量数据加上巧妙的算法将是一个非常强大的工具。这就是我们拥有的核心资源。
我们在两个不同的方向上利用它。其中之一是在药物发现中尝试了解生物学以找到更好的药物靶点。另一部分是关于风险预测，多基因风险评分。我们现在正处于进行实施研究的阶段。我们正在与国家健康服务中心开展一项针对心血管疾病的试点，这正是我们之前讨论的用例，以将遗传学添加到当前的风险预测工具中，以了解其工作原理。在美国，我们已经与许多医疗保健系统合作。我们正在与台湾精准医学倡议合作。
我认为除此之外的事情是在 5 或 10 年内开展一两个大规模的人口健康计划，以使这种方法更加常规化。不仅在英国和美国，而且在医疗保健可用的系统中也很广泛，因为与每个人的其他医疗保健成本相比，它的基因部分对每个人来说相当便宜。它可以为您提供多种疾病的预测。因此，我们将重点放在从科学到这些产品上。
LAUREN：所以现在你正在研究将多基因风险评分应用到他们的临床系统中。但你也提到你可以使用基因组学来为药物发现提供信息。
彼得：这是一个平行的部分，可以追溯到这些变异中的每一个，它对个体风险的影响很小，可能会告诉我们一个关于该疾病生物学关键部分的故事。因此，他汀类药物靶向称为 HMG-CoA 还原酶的基因。有一些 基因变异会稍微调高或调低该基因。因此，如果您有将其调低一点的变体，就好像您一生都在服用一种较弱的他汀类药物。实际上，可以观察并看到这些人患心脏病的几率较低。因此，如果我们可以查看我们的数据，并且我们可以找到一种遗传变异，其效果与您所考虑的药物大致相同，那么我们可以查看具有该遗传变异的人并了解其影响是什么。
VINEETA：彼得描述的那些目标，我们有遗传证据表明人群中自然发生的变异会改变该目标的疾病风险，现在被描述为基因降低人类疾病风险的目标。实际上，有一些非常好的论文回过头来研究过去几年进入临床试验的药物，并研究了这些药物的成功概率，按目标是基因去风险的目标还是以另一种方式提名的目标。
我们现在有证据表明，针对那些基因去风险目标的药物更有可能在临床试验中取得成功。
彼得：人们称其为自然的临床试验，这是一种有益的思考方式。
LAUREN：所以，本质上，您正在使用您庞大的基因组学资源来帮助您确定未来药物的良好靶点。
要点：临床基因检测的未来
LAUREN：现在让我们以关于基因检测在临床中不断发展的作用的高层次总结来结束谈话。
彼得：由于成本不断攀升，医疗保健系统承受着越来越大的压力和压力。原因之一是我们倾向于在疾病后期进行医疗保健。解决该问题的一种方法是在完全预防疾病或早期干预方面做得更好。 Genomic prevention allows us to identify individuals who are at higher risk of disease, intervene early, screen more effectively. It’s much better for patients because they’ll have better outcomes. It’s much better for healthcare systems because it substantially reduces costs in the long term.
VINEETA: I’d say this shift that’s happening is from genetics being rarely useful, rarely invoked, rarely ordered, to being at the cusp of an era where we’re finally ready to use that information in the same way that we have been using all kinds of other imprecise but useful information in clinical medicine. So I’m really excited to see the work that Peter and other teams are doing across the world in bringing genomics mainstream.
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原文： https://future.com/polygenic-risk-score-disease-genomics/