为什么炎症是一种危险的必需品？

在 COVID-19 大流行的过去几年中，我们听到了很多关于免疫系统的信息，但我们的免疫系统当然比冠状病毒更能抵抗。虽然免疫系统每天都能出色地保护我们免受无数病原体的侵害，但有时它也会攻击我们自己的身体，导致有害甚至致命的炎症。在这一集中，主持人 Steven Strogatz 与纽约大学 Langone 医学中心的免疫学家和生物科学助理教授Shruti Naik交谈，了解免疫系统为何如此有效——以及这种有效性如何适得其反。

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思鲁提奈克

Shruti Naik (01:37)：嗯，谢谢你邀请我来关注炎症，正如你所提到的，炎症是我们健康的一个非常重要的部分，也是疾病的一个非常关键的驱动因素。

Strogatz (01:49)：是的，这正是我们想要你的原因。多年来，我一直对炎症非常好奇，尤其是在听说很多我们过去认为与其他疾病有关的疾病实际上可能秘密地是炎症问题之后。

Naik (02:06): 是的，当然。心血管疾病或阿尔茨海默氏症等疾病在很大程度上被认为是神经元无法正常运作的问题，或者是心脏的新陈代谢问题。但实际上我们意识到，许多这些疾病的根本原因实际上是你的免疫系统失控了，没有做好它的工作。我认为，如果我们退后一步，想想这是多么了不起，我们就会意识到免疫系统无所不在，无处不在，而且你体内的每个细胞都曾接触过免疫细胞.所以，它的影响真的很显着，对吧？免疫系统最终真正成为我们现在试图了解的健康中心。这是如何工作的，以及它在疾病中是如何出错的。

Strogatz (02:54)：那么，我们是否可以先做一些我们在学校学过的或者我们应该在学校学过的关于免疫系统的生物学？我认为也许可以从一个开始的方式开始——我说得好听，这样说，就像它是一个系统，但是，你们，免疫学专家，告诉我们真的应该从两个系统的角度来思考.你能告诉我们先天免疫系统与适应性免疫系统的区别吗？它们是什么，它们做什么？

Naik (03:21)：它们是两个不同的系统，但它们确实可以协同工作。他们是合作伙伴系统，对吧？因此，这两个系统之间最大的区别在于适应性免疫系统，即你的 T 细胞和你的 B 细胞，就像你的抗体产生细胞一样，是具有非常显着的以非常特定的方式观察病原体的能力的细胞。所以他们可以真正看到病原体 A 并记住它是病原体 A。而这种特异性才是适应性免疫系统与先天免疫系统的真正区别所在。

先天免疫系统也可以看到病原体，也可以对抗病原体，但它并不能很好地区分。它也可以更快地采取行动。所以它是第一道防线，而适应性免疫系统需要更长的时间才能发挥作用。

现在，我说的很笼统。我认为这两者之间也有一个中间环节，即先天细胞与适应性细胞之间存在过渡，一些细胞的作用更像是先天免疫系统，一些细胞的作用更像是适应性免疫系统。但这些都是连续统一体的极端情况。立即激活的东西，可能将它们视为游戏的棋子，而需要更长时间的东西，可能会阻止，将这些家伙视为游戏的将军。

Strogatz (04:36)：这是一个有趣的区别。那么，将其视为先天又快又脏，而适应系统更复杂一点，大致正确吗？更慢，但不知何故更精致？

奈克(04:52)：没错。就是这样。所以先天免疫系统会来，不加选择地说，“好吧，这里出了点问题。我们需要生产杀死这种病原体所需的分子和因子，或提供处理这种组织损伤所需的这些生长因子。”适应性免疫系统将花时间了解病原体，并选择最好的将军，可以这么说，并派他们与病原体作战。

Strogatz (05:18)：在这种情况下，您使用“学习”这个词非常诱人，“适应”这个词也暗示着随着时间的推移，某些东西正在适应、学习和发展。但有一些令人兴奋的地方，因为学习，我们通常认为是具有意识的事物的更高功能，或者至少是思想或神经元。你说的不是那种学习。我们如何将其概念化？当你谈到适应性免疫系统学习时——让我们从这个开始。那个的真实意义是什么？像这样的东西，真的是化学物质，怎么能学习呢？

Naik (05:51)：所以你说得对，这是一种非常不同的学习方式。实际上，适应性免疫系统和先天免疫系统都可以学习。这就是他们的非凡之处，他们是记住他们经历的系统，但他们学习的方式非常非常不同。

所以，适应性免疫系统，只要把它想象成一个池子——你知道，如果你想想 10 个不同的人，每个人只能看到彩虹的一种颜色。突然之间，我们生活在一个紫色的世界里，所以看到紫色的人将最适合生活在那个世界里。所以看到紫色的人开始做更多的自己，并繁殖和扩展。我是在这些细胞的背景下说这个类比的，所以能够真正、非常好地看到一种特定病原体的细胞被选择并给予身体的所有资源，这些细胞会繁殖并产生更多的自身。所以在某种程度上，你正在挑选最好的抗病原体适应性免疫细胞并将其扩展。

Strogatz (06:52)：有趣。因此，如果我们能够更多地了解真实发生的事情而不是类比，尽管我喜欢这个类比。作为一名数学家，我总是想考虑形状。当然，这是最了不起的事情之一，你可以携带一些病毒、细菌或其他一些你的身体从未见过的病原体。不知何故，免疫系统最终甚至可以迅速识别几乎任何东西。是不是形状合适，能以某种方式粘在这个讨厌的虫子上，病原体？因为它可以粘住，所以它可以比其他结合不好的东西更好地对抗它。是关于那个，关于形状识别的吗？

Naik (07:33)：就是这样。我的意思是，它是基于虫子上的蛋白质的形状识别。所以，当我们想到 COVID 时，我们会想到针对 COVID 产生的抗体，那些真的非常非常有效的抗体，是那些能够真正非常非常好地识别这些刺突蛋白的抗体，对吧？所以这是一种结构识别，它识别蛋白质的折叠，即三维结构。这基本上就是我们所说的，具有良好结构识别能力的适应性免疫细胞是身体挑选出来的那些，然后说：“好吧，让我们做更多的你。因为我们知道您将能够看到坏人，而且我们知道您将能够处理好生意。而且我们不仅要让你变得更多，而且即使坏人已经被移除并被清除，我们也会让你保持一种特殊的状态，我们不会让你离开，我们“我会抓住你，所以如果坏人回来了，我们可以很快召唤你。”这就是疫苗接种的基础。

Strogatz (08:31)：所以，这很有趣。现在，当你说“我们要抓住你”时，就是那些适应能力强，或者对病原体具有良好形状识别能力的战士。我们是否保留了这些战士的某种储备？还是我们只是保留指示以进行储备？

Naik (08:49)：我们保留了战士的预备队。

Strogatz (08:50)：我们真的这样做了？

奈克(08:51)：是的。

Strogatz ：战士本身。

奈克(08:52)：没错。这就是我们所说的记忆。我们经常谈论记忆B细胞和记忆T细胞。这些细胞是疫苗寿命的所有者。抗体不会永远存在，就像人们一样，有点被这些信息吓到了，对吧？当他们接种疫苗并在数月后查看疫苗效价时，抗体就会消失。但是产生这些抗体的细胞，即记忆 B 细胞，会一直存在。

Strogatz (09:19)：啊，好吧。

Naik (09:20)：所以这是衡量您的免疫反应有多好和它的记忆有多好，是它如何保护这些细胞并允许它们持续存在的程度。

Strogatz (09:30)：当你说战斗结束后记忆细胞进入不同的状态时，暂时，这到底是什么意思？那些记忆 B 细胞发生了什么事？他们是冷静下来还是暂时停止制造抗体？或者——或者也许他们不是制造抗体的人，也许他们将指令发送到其他细胞来制造抗体。我的意思是，这非常令人困惑，你必须承认。你的主题有很多不同类型的细胞。

Naik (09:53)：有很多不同类型的细胞，它们会做很多不同类型的事情。所以，你的身体会根据它们的本质将这些记忆细胞保存在不同的位置。有时它会将它们直接沉积在我们的屏障上，例如皮肤和肠道。它将把它们放在那个界面上。所以如果病原体回来了，如果坏人回来了，基本上，你已经准备好了，对吧？

然后有时，例如在记忆 B 细胞的情况下，它会将它们放入我们的骨髓中。骨髓恰好是血液系统的发源地。因此，如果您本质上想要一个细胞产生大量抗体，您希望它位于一个安全的位置，在骨髓中，并且您希望它能够轻松地进入血液。这就是身体分配记忆细胞的方式。然后还有一群记忆细胞只是在周围循环并在身体上巡逻，确保没有有趣的事情发生。

因此，如果我们将我们的身体视为一个国家，那么这有点像您在屏障上有人，在首都有人，并且您想保留其中一些已被证明是非常优秀的士兵，或者真的好将军，对付坏人。

Strogatz (11:04)：如果我的理解是正确的，我们现在谈论的是传统上被认为是适应性免疫系统。现在，我们在本次讨论中的重点可能会更多地转向另一个方向，即导致炎症的原因及其在出现问题时的失调。那么我们现在应该开始谈论这个吗？我们的先天系统有没有一种记忆？而且，B细胞和T细胞也得到了很多宣传。

奈克(11:31)：对。

Strogatz ：是的，尤其是与 HIV 相关的，我们过去经常听到有关 T 细胞的消息。但也有一些奇怪的名字——先天系统的玩家，对吧？诸如巨噬细胞、细胞因子之类的东西，还有——正确的词是什么？他们有什么样的记忆？

Naik (11:47)：是的，所以很长一段时间以来，我们认为记忆实际上只是适应性免疫系统可以做的事情，因为它具有识别病原体形状的特异性特性。所以，我会说，也许，就像，12 年前，15 年前，有一项具有里程碑意义的研究指出，实际上，记忆也可能是先天免疫系统的一个特征，但它的作用与适应性免疫系统。

所以先天免疫系统实际上是由短命细胞组成的，比如巨噬细胞。这些细胞是身体的垃圾收集器。他们吃掉了所有的死细胞和碎片。它们会产生大量炎症细胞因子，因此会产生引起炎症的蛋白质。他们制造了很多，例如，一氧化氮或杀死细菌的东西。因此，这些是对病原体造成物理损害的腐蚀性试剂。

(12:39) 同样，中性粒细胞是先天免疫细胞的另一个子集，通过产生可直接裂解病原体和杀死病原体的此类分子，它们也会对病原体造成大量损害。这是微观层面的化学战。再一次，人们真的认为——回到那种“棋子和将军”的类比，这些人是棋子，他们很快就死了。他们刚出现就死了。

但我们有点，有点意识到，事实上，虽然短命细胞可能会死去，但它们的前辈、它们的祖细胞、它们的——有点像它们来自的细胞、它们的干细胞——却能活很长时间很久。事实上，他们可以记住身体的经历，身体的炎症经历。但他们不会通过记住坏人的形状来做到这一点。

你知道，你得了流感。我们实际上知道这也发生在 COVID 中。你有新冠病毒。所有这些微生物分子都在四处走动，所有这些宿主炎症蛋白都在四处走动。它们被你的先天免疫系统和那些先天免疫细胞的祖细胞、那些先天免疫细胞的干细胞感知。他们所做的是重新连接染色质；他们重新连接了这些细胞的 DNA。因此，您可以从根本上激活一系列不同蛋白质和抗菌素的表达。所以这有助于我们立即摆脱坏人。但即使在感染被清除后，这些细胞也不会关闭 DNA。他们保持 DNA 的开放性和可访问性，因此当您再次受到打击时，他们可以更快地做出反应。所以本质上，你有点像训练你的细胞成为更好的杀手，更好的战士，你对每一个细胞都这样做。不管他们看到的第一种病原体是什么，它们现在的行为与第二种病原体非常不同。

Strogatz (14:34)：当你给我们一个非常好的比喻时，我脑海中浮现的画面是，我想到了用玻璃放在那个特殊盒子里的灭火器，上面写着，“遇到紧急情况，打破玻璃。”这几乎就像第一次一样，是的，你必须打破玻璃才能拿出灭火器来扑灭病原体。第二次，也许你把门开着。因为你说的是​​开放和封闭的。就染色质的状态而言，DNA 可接近或不易接近的方式。

Naik (15:05)：是的，所以它是——你不仅要保持 DNA 的开放，这种 DNA 具有某种抗菌因子或炎症蛋白的指令，而且这些细胞现在也能够制造更多、更多的不管这个因素是什么，都是因为它们的分子机器被重新连接的方式。因此，在您的类比中，您不仅要保持灭火器的门打开，而且您现在已经启动了灭火器，因此它可以抽出更多的水-

Strogatz (15:35)：好的。是的，不管它需要什么——

Naik : 反——灭火物质。我不知道灭火器的作用是什么。

Strogatz (15:40)：我知道，这就是问题所在，它不是，这个类比不是很好，因为这就是灭火所需要的。但它是，它是有帮助的。

奈克：对，不，完全正确。

Strogatz (15:47)：好的，所以我们一直在谈论炎症。让我们，让我们稍微切换一下，然后回到谈论炎症本身。什么是炎症？它的特点是什么？

Naik (15:57)：所以，我认为免疫学家喜欢对事物进行分类并给它们命名。或许这只是一门科学的事情。哪里 – 有急性炎症，这是我们经典认为的炎症。就像发红、肿胀一样，如果你被虫子咬了，或者有伤口，或者，你知道，你的皮肤上有某种感染，你会看到有疼痛、发红、肿胀。这些是急性炎症的典型症状。

Strogatz : 也很热。

Naik (16:22)：热，是的，热。确切地。所以这是你能感觉到的炎症，它是显而易见的，对吧。然后是慢性炎症，它更隐蔽，更具欺骗性。慢性炎症往往是与许多不同疾病相关的不良炎症。而且，我们现在也很欣赏，随着年龄的增长而上升。所以慢性炎症是低级的——你没有明显的迹象，如发红、肿胀、发热、疼痛，但你只有低级的炎症介质产生，同样的东西有助于杀死虫子，现在正在以非常非常低的等级制造，它们最终会损坏我们自己的细胞。他们最终会弊大于利。而且我们不完全了解如何关闭此类信息，甚至有时如何检测它，直到为时已晚。

Strogatz (17:15)：这很令人沮丧，不是吗？我的意思是，我想这是非常具有挑战性的，并且在某种程度上，这是一件非常重要的事情，如果你能帮助解决这个问题。我说沮丧的原因是，我在考虑其他慢性问题，当人们去看医生时，比如说慢性疲劳，医生可能会说，“我们找不到你有什么问题，这在你的脑海里。”你知道，这对任何有这种情况的患者来说都是非常令人沮丧的，因为他们知道自己生病了。

Naik (17:40)：不，完全正确。而且我认为对于慢性炎症，另一个问题是，不仅您知道自己生病了，而且一旦医生意识到或其他人意识到您病得太重，就可能为时已晚。

我想花一点时间来区分低度慢性炎症和慢性炎症性疾病。诸如 IBD、炎症性肠病或牛皮癣之类的事情，这些都是非常明显的，你知道，你可以感觉到。牛皮癣，你有这些巨大的耀斑。所以这些都是慢性炎症性疾病。慢性炎症就是这种低度炎症——你知道，它可能是由不健康的饮食和代谢综合征引起的，你没有意识到你实际上正在造成这种低度炎症导致的这种微观损伤。所以它可能不是慢性疲劳之类的东西，你感觉到它，你甚至可以传达它。这可能是你没有意识到它正在发生的事情。

Strogatz (18:34)：哇。隐身。

奈克：确实是隐形的。

Strogatz (18:37)：所以关于这个主题，请告诉我们一些今天被认为可能与炎症相关的疾病，但它们看起来并不像。我想你之前提到过心血管疾病。这在什么方面与炎症有关？

Naik ：心血管疾病——让我们把它简化一下，就像动脉阻塞一样，对吧？其中很多实际上是由先天免疫系统的细胞、巨噬细胞沿着动脉壁占据的。再加上脂肪和脂质，这种只会导致阻塞的游戏，它会产生一种导致阻塞的讨厌的游戏。我们意识到的是，正是这些炎症介质被卷入了这一切并积累起来，并导致了封锁，对吧？因此，就驱动血管阻塞而言，免疫细胞恰好是关键所在。

Strogatz (19:27)：我们过去常常听说胆固醇。

Naik (19:29)：完全正确。胆固醇是一个非常糟糕的球员。我们不是说不是。只是您还拥有另一个关键因素，即您的免疫细胞正在传播这种疾病，并且现在越来越关注这种影响。

Strogatz (19:42)：与癌症有什么关系？

Naik (19:44)：是的，所以癌症很有趣，因为这里的免疫细胞既可以是英雄，也可以是恶棍。它可以成为癌症免疫疗法意义上的英雄。免疫系统已被用来对抗癌症，就像它们对抗病原体一样，对，就像它们对抗 COVID 等病毒和其他病毒一样。这就是特异性，形状识别发挥作用的地方，因为现在人们已经学会训练你的免疫细胞识别癌细胞上的形状并杀死它们。所以这真的很强大，因为它是癌细胞上的形状，但不是健康细胞上的。所以免疫系统会识别出这种癌细胞并直接杀死它。这改变了我们治疗多种癌症的方式。

另一方面，免疫系统在癌症中也扮演着这种恶毒的角色。特别是，慢性炎症在癌症中扮演着这种恶毒的角色，我们现在意识到许多不同类型的癌症与这种低度慢性炎症或组织损伤和随之而来的炎症有关。胰腺癌或结肠癌或皮肤癌，许多不同类型的癌症。这就是我们并不真正了解究竟出了什么问题的地方，以及为什么炎症会为癌细胞提供一种肥沃的土壤。

Strogatz (21:06)：所以作为一个皮肤白得可怜，还有很多痣的人。小时候，我经常在外面打网球，我脱掉衬衫，现在我的皮肤科医生花了我的钱。好吧，我为什么要问你这个？因为我们都知道，如果你小时候晒伤很多，而且你的皮肤非常白皙，你可能容易患上黑色素瘤或其他可能在你以后的生活中致癌的令人讨厌的皮肤病。但是是我让紫外线照射我的细胞引起了突变，还是因为我被烧伤了，我产生了一些炎症反应——我们知道吗？或者这是你甚至可以推测的那种事情？

Naik (21:49)：我认为你有点中招了，对吧？这是我们经典的想法，哦，一个突变，它只是一个突变的数量。突变本质上是您的 DNA 代码在某些负责细胞增殖或限制细胞死亡的基因上发生的变化。当突变形成时，它们基本上会让这些细胞失去控制。所以很长一段时间以来，人们都认为这些突变的数量决定了你的癌症易感性。但是当人们实际对健康皮肤中的突变进行测序时，你会看到很多很多细胞都有这些突变，然而，我们不仅仅是在我们的皮肤上到处都是肿瘤。

所以，我认为该领域现在正试图理解为什么会这样。比如，对于这个基因突变的细胞，它需要什么其他的东西才能使它繁殖得更多，才能真正起飞并形成癌症。正是你所说的，即随之而来的烧伤和炎症，可能正在创造一种维持这种状态的环境。所以我们现在在实验室做这些实验。所以这就是我们所说的初步数据，但我会推测。

因此，如果我们给一只老鼠，它的皮肤会受到短暂的炎症侮辱。我们给它一个刺激物。这是一个简短的，解决炎症。几个月后，我们回来把它暴露在致癌物质中，它会形成更多的肿瘤。

斯特罗加茨：嗯。

Naik (23:15)：皮肤看起来完全正常，一切都很好。但是，如果我们将发炎的小鼠与从未发炎的小鼠进行比较，就会发现肿瘤数量增加了十倍。

斯特罗加兹：嗯！

Naik (23:26)：所以我们试图弄清楚，你知道，为什么会这样，因为从表面上看，一切看起来都很正常。但是，在急性炎症发作后保留在那里的那种细胞类型，或者急性炎症发作如何从根本上改变致癌细胞或变成癌症的细胞，都发生了一些变化。所以我们真的不知道，这里有很多问题需要回答。

Strogatz (23:54)：看起来你几乎可以——也许这是天上掉馅饼，但在你刚刚描述的系统中，是否有可能尝试测量对照组与发生突变的组的突变数量？炎症性侮辱？就像看到的那样，改变癌症易感性的并不是突变。这是另一回事。

Naik (24:14)：有两件事可能发生，对吧？要么是这两只老鼠的突变数量相等，要么是其他原因导致突变的细胞变得更加癌变，或者现在的系统是这些细胞实际上积累了更多的突变，因为也许它们有自己的 DNA 区域更开放和更容易获得。从免疫祖细胞的记忆中编码的相同事物可能使这些细胞易于发生更多突变，因为它们的 DNA 更开放，现在它们能够感知更多突变。他们的细胞对 DNA 损伤的反应方式可能会改变。

因此，我们所有的细胞，每当我们的 DNA 发生断裂时，它们都有这些非凡的修复机器来修复事物并将 DNA 缝合起来，因为你不希望 DNA 受到任何形式的损伤。你的基因组是你身体、你自己的密码本，对吧？所以你想保持这段代码井井有条。但我们不知道炎症如何改变 DNA 损伤反应。所以这些都是我们需要解码和理解的东西，如果我们真的要理解，让癌细胞起飞的信号是什么，我们能扭转这些信号吗？或者我们可以扭转这些变化并阻止这些细胞首先起飞吗？

Strogatz (25:31)：嗯，我很高兴你现在把这个转场变成了你自己的一些作品，因为它非常了不起。我想确保我们有时间讨论您和您的学生和合作者正在做的事情。不过，在我们开始讨论之前，我认为有一个术语我们应该让开。当我读到你的东西时，我一直在读它：单细胞转录组学。它是什么？它与炎症研究有何关系？

Naik (25:55)：那是一种奇特的新技术。它超级花哨，而且信息量很大。所以，单细胞转录组学，我们可以把它分解成那里使用的单词。单细胞，一个细胞，对吧？转录组学。因此，这是在研究哪些基因被积极地生产到蛋白质代码中。基因变成了蛋白质，但它们之间的中介是信使 RNA。因此，我们在单细胞水平上测量了我们分析的每一个细胞的信使 RNA 的转录本。所以我可以说，细胞 A 制造了这上千个基因，细胞 B 制造了另外上千个基因，细胞 C 制造了另外上千个基因。

因此，通过这种方式，我不仅可以了解我组织中所有细胞的身份，还可以了解它们在任何特定时间都在制造什么。您基本上可以准确地确定在这个复杂的异质组织中哪个细胞正在制造什么。所以如果我说你的皮肤有 40 到 50 种不同类型的细胞，如果我说这种癌症正在制造 A 因子，我怎么知道是谁制造了那个因子？我怎么知道，你知道，驱动那个因素表达的信号是什么？因此，通过推进到单细胞水平的技术，我们现在可以真正了解，“这是在给定时间这样做的细胞，相邻的细胞正在这样做，而它的另一个邻居正在这样做，并且这就是他们一起工作的方式。”

Strogatz (27:30)：嗯，这太棒了。这意味着，就像科学史上的许多事情一样，无论是通过显微镜还是望远镜，更好的测量能力都会带来如此多的进步。那么，关于您的研究，如果我们可以开始深入研究，那么您研究的主要内容之一是组织如何感知炎症并对其做出反应。让我们谈谈老鼠。你提到过刺激他们的皮肤。你刺激他们的皮肤，让他们发炎，然后呢？你想找到什么？你发现了什么？

Naik (28:01)：你知道，在这次谈话的开始，我们谈论的是免疫细胞如何与身体的几乎每个细胞交谈。所以我们想知道这些对话的后果是什么。因为如果身体的每个细胞都在与免疫细胞对话，例如，当您遇到病原体时，该病原体不仅会被免疫细胞感知，还会被皮肤中的上皮细胞感知。这些是你表皮最外层的细胞。您的血管、神经元、成纤维细胞以及制造胶原蛋白的结缔组织细胞也能感知到它。组织的所有这些细胞真正协同工作以应对这种病原体并消除它，然后治愈。所以我们想知道，当你的组织有这些经历时，事后会发生什么？免疫系统外的细胞能像免疫系统内的细胞记忆一样记忆吗？

所以我们做了一个非常简单的实验，我们给我们的老鼠一种短暂的刺激物。去除刺激物后，皮肤又恢复了健康、正常的状态。然后我们问，现在的皮肤有什么不同？特别是，我们问，这种皮肤的长寿细胞有何不同？所以，组织干细胞。我们想知道长寿细胞的原因是，当你想到记忆时，当你想到在我们身体中持续存在的东西，我们的健康时，短寿命的细胞将会死亡。从皮肤表面脱落的细胞将会消失，因此它们是否因炎症而改变并不重要。但是位于表皮最下层的细胞会产生所有其他细胞，这些干细胞在我们的一生中都生活在那里并不断抽出组织。这些细胞是如何变化的？

(29:53) 所以我们基本上挑战他们通过造成伤口来制造组织。我们意识到，即使在这一次小范围的炎症之后，这些细胞在愈合方面也好得多，它们从这次炎症攻击中吸取了教训，现在处于平衡状态，在不同的伤口修复部位保持可及性，并且不同的炎症他们 DNA 中的位点。 And so when you came with a secondary wound, they were able to repair it much, much faster, even if that secondary wound came half a year later.

Strogatz : So first comes the irritation, then comes the wound?

Naik (30:33): Basically, you have a first inflammatory bout. It goes away. And you assume your tissue and its stem cells have come back to their healthy state. But in fact, now they’ve learned from that. And when you have a secondary challenge, when you have a wound or something else, they’re much better at healing.

Strogatz (30:50): This is revolutionary, right? I mean, maybe you don’t want to say it about your own stuff. But it’s wild, that this is a new kind of learning for healing, that’s not happening in the immune system itself. Or maybe we should have a more expansive view of what the immune system is?

Naik (31:05): Yeah, I think both. One, I think it’s pretty cool, because it sort of says, like, your body is constantly learning, and it’s learning at the level of its cells and its DNA. So it’s indexing its experiences. And every cell in the body likely does this, I want to say likely, because we haven’t tested every cell in the body.

But the long-lived cells really do remember their encounters. And it’s really a process of education. So, your cell is not just sort of sitting along there, being a barrier in your epidermis, it’s actually learning from its experiences and getting better and adapting. And that, to me is a very sort of hopeful way of looking at our physiology.

Strogatz (31:44): And so, it’s learning, again, in this way that has to do with DNA accessibility modifications or something like that?

Naik (31:51): Right. So the way it learns is exactly the way the innate immune system learns. Which is, if you have a cell that has never seen inflammation before, or never seen a wound before, it senses that wound, it opens up DNA at key wound-response genes and key inflammatory genes. Once that wound is done, it’s no longer making the protein or the transcript, but the DNA is still accessible and open. So when you have a second assault, it’s much better at responding. So it’s this idea of just remembering and indexing parts of the DNA that it needs, and then it can come back to it.

Strogatz (32:28): And in terms of open, maybe we should just say exactly what we’re talking about.

Naik (32:32): Once again, we always talk about DNA as a code for protein. So if your DNA is closed, then you can’t translate the code. So you have open DNA, and then you have — essentially, proteins and enzymes come and bind to this DNA, make mRNA or transcripts, and that mRNA can be made into protein. Without open DNA, that doesn’t happen.

Strogatz (32:54): Wild. So, since you’re telling me so many things that are blowing my mind, let me ask about this long-lived idea. I wanted to explore, a little bit, something you said about long-lived cells, because I’m used to the idea that the cells of my outermost layer of my skin do slough off, like all of ours do, I don’t know what, on a timescale of a couple of weeks, or something, it gets replaced?

Naik (33:15): About 42 days.

Strogatz : Whoa, that’s pretty specific. Forty-two days, what’s that, a month and a half, or something?

Naik : Yeah.

Strogatz (33:22): So what does that mean? A given cell might expect to, on average, live there about 42 days, and then…?

Naik (33:28): Your skin is this multi-layered organ. You have the outermost layer, the epidermis, and the layer below it, the dermis, right? In the epidermis, even the epidermis has many, many layers. The lowermost layer of the epidermis is where your progenitors, or your stem cells, live. And these cells do not get sloughed off. They tether onto that lower layer. They attach, and they continuously produce daughter cells that are making the rest of the layers and being sloughed off. And as the layers slough off, new cells are produced from the lowermost layer. So that lowermost layer is the one that’s going to stay with you for life.

Strogatz (33:28): Is that right?

Naik (33:33): Right.

Strogatz : Really?

Naik (33:43): And that’s where the mutations accumulate. And that’s where — yeah.

Strogatz : Oh, whoa.

Naik : So those are your tissue stem cells.

Strogatz (34:11): So you’re really talking long-lived, they’re part of us, they’re going to be with us our whole life.

Naik (34:15): Forever, forever. You can actually take those out, like I could punch biopsy your skin, and expand them out and, you know, and recreate a whole new skin.

Strogatz (34:25): Okay, well, I want to go all kinds of different directions with you. One thing that we should discuss is some of the implications of these fantastic findings of yours about the memories that other kinds of cells retain, that aren’t just immune cells. What are some of the implications of this kind of research for things like wound repair or aging, autoimmune conditions?

Naik (34:47): Yeah, I mean, all of the above, right? So we talked about implications for cancer, which is often called a wound that doesn’t heal, but there’s definitely implications for autoimmunity and aging. So, a lot of autoimmune diseases are recurrent, meaning they come back and go away. They’re sort of remitting and relapsing; they wax and wane. And they always occur in the same site.

So despite the fact that our skin is a huge organ, for instance, psoriasis often shows up on elbows. And in patients, it’ll go away and come back, and it’ll flare in the same exact location. And so the specificity of that really suggests that there’s something in that tissue that is remembering that disease. And for a very long time, it was thought it was immune cells.

But immune-targeting therapies don’t get rid of the disease. So there’s no cure. And so this is where our work really sort of shone the light on other cells, and if we should be targeting these other cells, to have curative therapies for autoimmune disease. And so that’s one of the things that we’re trying to pursue is, how do we turn back time and take away inflammatory memories in disease contexts? Or, how do we bolster inflammatory memories to promote things like wound repair.

(36:07) And achieving a balance, right, because this is an evolutionary tradeoff. Inflammation makes you better at wound healing, but it can also go completely awry. And so you’re sort of walking a tight rope. That’s, I think, where we are now, and what we’re trying to tackle.

Aging is another — you brought this up — very interesting area, because very often, when people look at the DNA, or the chromatin of aged cells, or cells from aged individuals, you find that inflammatory genes have more accessibility. And so, this idea has sort of come up over and over again, which is, maybe that phenomenon of aging is really just an accumulation of your inflammatory encounters over your lifetime, to the point where it’s sort of a Goldilocks effect, where there’s — this inflammatory memory or training can be good and good and good and — but then at some point, it becomes deleterious and bad. And you really want to find that sort of magical good point. And beyond that, it’s detrimental.

Strogatz (37:15): This is — this is crazy. So interesting, because I had been sort of, my whole life, led to think that aging had to do with accumulation of mutations, because that’s the way we used to talk and think, right? But now you’re making me think it’s also, or maybe instead, about accumulation of inflammatory events. It’s a little different, right? Quite different.

Naik (37:39): Yeah, there is an accumulation of mutations, but there’s also a shortening of telomeres. And by the way, there’s a link there, because inflammatory cytokines have been linked with telomere shortening.

Strogatz (37:50): Better remind us what telomeres are.

Naik : So —

Strogatz : That’s okay. Let’s do it.

Naik (37:57): So these are the ends of your, of your chromosomes. They sort of get shorter with age, and every time your cell duplicates. And so telomere shortening is considered a hallmark of aging. But I think that — it’s not just one thing, right? It would be — I would be remiss to say it’s just inflammation, or it’s just inflammatory memory, or it’s just your metabolism going haywire. I think it’s accumulation of all of these things, and understanding how they’re interrelated is going to be really critical.

Strogatz (38:27): So it’s almost like, there’s a lot of ways to get old. You’re discovering some more new ones.

Naik (38:32): Yes, exactly. Exactly.

Strogatz (38:35): You, and the people in your line of work.

Naik : But we also want to find out ways to reverse some of that and increase health span. I’m hopeful that there are going to be inroads in the next decade that really allow us to do that.

Strogatz (38:48): This is a very uplifting ending. I guess I should just say thank you very much, Shruti, this has been a really fantastically interesting conversation.

Naik (38:57): Thank you for having me. It was so much fun talking about the immune system.

Announcer (39:06): Explore more science mysteries in the Quanta book Alice and Bob Meet the Wall of Fire , published by The MIT Press. Available now at amazon.com , barnesandnoble.com or your local bookstore. Also, make sure to tell your friends about The Joy of Why podcast, and give us a positive review or follow where you listen. It helps people find this podcast.

Strogatz (39:28): The Joy of Why is a podcast from Quanta Magazine , an editorially independent publication supported by the Simons Foundation. Funding decisions by the Simons Foundation have no influence on the selection of topics, guests, or other editorial decisions in this podcast, or in Quanta Magazine . The Joy of Why is produced by Susan Valot and Polly Stryker. Our editors are John Rennie and Thomas Lin. Our theme music was composed by Richie Johnson, and I’m your host, Steve Strogatz. If you have any questions or comments for us please email us at [email protected]. Thanks for listening.