当杰西卡·利特尔医生看到这位 56 岁的 M 先生时，她立即知道他的身体状况不佳。
刺痛、刺痛的红色伤痕遍布他的整个手臂。他知道皮疹的原因：龟分枝杆菌感染，这种细菌会侵蚀皮肤和软组织。然而，尽管在六个月内进行了多次抗生素治疗，他的手臂仍继续瓦解。
更糟糕的是，抗菌治疗对他的身体造成了伤害。他的肾脏受损了。他的手、手腕、膝盖和脚踝的关节都因关节炎而跳动。然而，伤痕继续蔓延。
“当我们见到 M 先生时，他已经经历了很多，”利特尔写道。 “当我们的患者与药物毒性和难治性感染作斗争时，我们开始讨论最后一个选择。”
高度实验性的疗法是一种名为 Muddy 的不起眼的病毒。 Muddy 最初是从腐烂的茄子底部刮下来的，效果非常好。在短短八个月内，在手术和谨慎使用抗生素的帮助下，M 先生的皮疹消失了。自最初感染以来，他的皮肤活检首次显示没有分枝杆菌的迹象。
Muddy 是一种噬菌体——“细菌的吞噬者”——一种巨大的病毒，即使是最顽强的细菌，它也是一种天生的杀手。这些病毒在自然界中无处不在。它们洒在土壤中，漂浮在我们的污水中，甚至可能挂在你的鞋底。尽管起源低微，但噬菌体可能是我们这个时代最危险的健康危机之一的救星：抗生素耐药性。
细菌与噬菌体
人们很容易将抗生素视为理所当然。从治疗随机感染到帮助确保食品安全，它们在我们的生活中无处不在。抗生素以不同的方式发挥作用：它们可以针对细菌生长的某个阶段，将微生物扼杀在萌芽状态，或者打破它们的保护性外部屏障。
问题？进化。细菌非常适合通过快速基因突变来应对挑战。当多次面对同一种抗生素时，“更强”的抗生素仍然存在，因为它们已经适应了药物的作用。更残酷的是，这些超级细菌往往会捕食弱者，例如免疫系统衰弱的人。
这是一场悄无声息的全球危机。据一项估计，在不到 30 年的时间里，超级细菌每年将杀死 1000 万人。如果没有新药来对抗这些致命的病原体，我们就只能坐以待毙。
葡萄牙米尼奥大学的噬菌体治疗专家 Joana Azerdo 博士警告说：“我们目前正面临一个后抗生素时代，普通感染或轻伤可能会致命。”他没有参与这项研究。
输入好的 ole 噬菌体。想象一个 3D 六角形头部、长脖子和蜘蛛状的小手臂。首先由英国病理学家 Frederick Twort 和法裔加拿大微生物学家 Félix d’Hérelle 独立发现，噬菌体立即引起了医学界的想象，成为我们正在进行的对抗细菌战争的潜在盟友。随着细菌的进化，这种病毒似乎是我们对抗抗生素耐药性的完美候选者。
没那么快。作为病毒，噬菌体可以触发我们的免疫系统。它们也不是灵丹妙药。每个噬菌体都需要针对特定的细菌进行调整。根据感染类型和患者的健康状况，少数噬菌体治疗试验的结果不一致。虽然通常是安全的，但意外的副作用，特别是对于免疫系统已经减弱的患者，可能会破坏治疗。
噬菌体疗法在行动
当 M 先生的医生争论是否继续进行噬菌体治疗时，他的病情进一步恶化，脓肿扩散到他身体的其他部位。
该团队扣动了实验治疗的扳机。第一步是从贴边中分离细菌，作为筛选噬菌体的目标。然后，他们联系了由匹兹堡大学的研究作者 Graham Hatfull 博士领导的专门实验室，该实验室在分枝杆菌遗传学和噬菌体治疗方面具有专长。此前，Hatfull 通过使用噬菌体治疗患有严重分枝杆菌的青少年而成为头条新闻。
作为一名分子遗传学家，Hatfull 积累了一个惊人的噬菌体库，从世界各地数千个地方分离出来。为了缩小潜在候选者的范围，该团队研究了大约 20 种对类似细菌有效的噬菌体。在不到一个月的时间里，他们找到了一个候选者：一种名为 Muddy 的噬菌体。这种从南非茄子底部分离出来的噬菌体能够高效地进入并杀死 M 先生样本中发现的细菌菌株。
Little解释说，这种噬菌体展示非常罕见。噬菌体疗法通常用作不同类型的混合物以增强其效力。仅仅依靠单一的压力是一件棘手的事情。如果它错过了标记，那么治疗就会失败。
“尽管有失败的风险，他仍然决心寻求任何可能改善他生活质量的治疗方法，”她说。
2021 年 6 月，在 M 先生开始他的医疗过山车之旅一年半后，医生将 Muddy 直接注射到他的静脉中。总的来说，治疗过程很顺利。每天注射两次，这名男子只出现了一些潮红、发冷和恶心，很快就消失了。对他的新陈代谢、肝功能和血细胞计数进行的频繁实验室测试发现一切正常。作者写道，在大约两周内，他的皮疹和皮疹“显着改善”，“随后几个月稳步改善”。
噬菌体疗法可以病毒化吗？
不是所有的彩虹和玫瑰。仅仅三天，M 先生的免疫系统就开始产生针对 Muddy 的抗体。到第 16 周，抗体反应猛增，表明他的身体可能正在攻击噬菌体疗法。
我们还不知道为什么会发生这种情况。 “虽然越来越多的证据表明噬菌体疗法具有潜在的临床益处，但仍然存在许多问题，”利特尔写道。例如，细菌可能会适应噬菌体，从而降低它们的杀菌能力。噬菌体疗法对免疫系统的长期影响也是一个谜，尤其是对于免疫反应已经减弱的人。虽然多项噬菌体疗法试验正在进行中，但到目前为止，大多数报告都是单一病例——就像 M.
“需要临床试验来更好地了解噬菌体疗法在更大规模和更可控的环境中的益处，”利特尔说。
尽管存在未知数，M 先生还是选择继续他的治疗，目标是最终逐步停止治疗，以适应其他健康问题的药物治疗。至于利特尔，她敦促社区继续探索噬菌体作为一种治疗选择。
我们的世界在地球、水和空气中到处都是噬菌体，而像SEA-PHAGES （科学教育联盟-噬菌体猎人推进基因组学和进化科学）这样的众包项目正在帮助对经常被忽视的病毒进行分类。每一个发现都可能是一种治疗抗生素耐药性细菌的方法。
“有数量惊人的不同噬菌体可以治疗独特的细菌——这是精准医学，而且很复杂——但我相信开发非抗生素、以病原体为重点的策略来补充我们已经拥有的工具非常重要这一刻，”利特尔说。但为了将治疗送到患者手中，我们需要了解“安全性，驱动细菌耐药性发展的因素”以及身体的免疫反应如何与噬菌体相互作用。
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